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東華大學沈明武研究員/史向陽教授課題組在樹狀大分子納米凝膠用于腫瘤增強CT/MR雙模態成像上取得新進展

2023-01-20 來源：高分子科技

作為常用的臨床成像技術，計算機斷層掃描（CT）成像具有優異的空間和密度分辨率，而磁共振（MR）成像能提供高靈敏度和卓越的軟組織對比度。然而，因為單一模態成像具有內在的優點和不足，仍然難以獲取全面準確的腫瘤診斷信息。為解決這一問題，CT/MR雙模態成像技術引起人們的重視。然而，基于小分子的常規造影劑缺乏腫瘤特異性，代謝快，高濃度時產生腎毒性。因此，開發具有特異性腫瘤靶向能力的CT/MR雙模態成像納米探針至關重要。

由于納米級的顆粒或者藥物普遍在實體瘤組織具備高滲透長滯留的EPR效應，因此構建合適的納米探針材料通過放大其EPR效應，可大大提高其成像診斷靈敏度和準確度。聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子是一類高度支化的、三維立體結構的單分散大分子。由于其具有良好水溶性、非免疫原性和易官能化等優點，沈明武研究員/史向陽教授課題組在前期研究中，利用第5代（G5）或第2代（G2）PAMAM樹狀大分子負載雙模態造影劑，用于腫瘤的CT/MR或SPECT/CT成像（ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 15212?15221；ACS Appl. Mater. Interfaces 2016, 8, 19883?19891）。然而基于單個樹狀大分子的納米探針材料尺寸相對較小，使得其EPR效應受到限制。該團隊最近的研究證實幾何尺寸大于單代樹狀大分子的核殼結構樹狀大分子顯示出比單個樹狀大分子納米顆粒更高的腫瘤穿透能力和放大的腫瘤EPR效應（Biomacromolecules 2021, 22, 2181?2188）。

納米水凝膠作為一種由高分子鏈通過物理或化學交聯形成的高度親水的三維網絡結構，同時展現出了納米顆粒及水凝膠所具有的特性：（1）高流動性和柔韌性，能夠更好地穿過血管上皮細胞間間隙，進入腫瘤區域，從而被腫瘤細胞吞噬；（2）高親水性，在體內可以保持相對較長的循環時間；（3）通過設計環境響應性的交聯劑或高分子鏈，可實現納米體系在體內特定區域的響應性釋放，減少藥物副作用。此外，已證明具有兩性離子表面修飾的納米粒子顯示出優異的抗污性能，延長的血液循環時間，從而使納米藥物更容易被腫瘤細胞吞噬。基于前期的研究成果，該團隊考慮結合樹狀大分子與納米凝膠的優點及納米凝膠的放大的EPR效應，合成了功能化樹狀大分子納米凝膠用于增強腫瘤CT/MR雙模態成像。

在本研究中，該團隊首先通過反相微乳液法，通過氨基封端的第三代樹狀大分子（G3·NH₂）與N、N′-雙（丙烯酰基）胱胺（BAC）的Michael加成交聯反應，制備納米凝膠。之后，通過金酸鹽快速還原，將金納米顆粒包裹在納米凝膠中。進一步對納米凝膠表面修飾DTPA/Gd（III）螯合物、聚乙二醇化RGD和1,3-丙烷磺酸內酯（圖1）。形成的RGD-Gd@Au-DNGs-PS（簡稱R-G@ADP）具有均勻的球形形態、均一的納米尺寸（平均粒徑為122 nm）、較好的穩定性和細胞相容性。為便于對照，團隊還使用mPEG代替PEG-RGD制備了非靶向對照材料Gd@Au-DNGs-PS（簡稱G@ADP），合成了包裹納米金和螯合Gd(III)的單代樹狀大分子納米顆粒G3@Au-Gd-PS（簡稱G3@AGP）。

圖1. 樹狀大分子納米凝膠（A）和R-G@ADP（B）的合成示意圖。

隨后，團隊使用Cy5.5對三種材料進行了熒光標記，并以鼠源胰腺癌細胞（Panc-2）為模型，在體外構建了3D細胞球模擬體內實體瘤微環境，比較三種材料的腫瘤滲透能力。如圖2所示，三種材料均對細胞球有一定的滲透性，但在相同Cy5.5濃度下，R-G@ADP組和G@ADP在細胞球內部的熒光強度顯著高于G3@AGP組，這表明納米凝膠組由于具有增強的EPR效應，使得對細胞球的滲透能力遠遠優于納米顆粒組。

圖2. （A）使用R-G@ADP或G@ADP在不同Au濃度下孵育24小時后Panc-2細胞的活力。（B）在不同Au濃度下，將R-G@ADP、G@ADP以及G3@AGP與Panc-2細胞孵育4小時后細胞內金元素的吞噬量。（C）Cy5.5-R-G@ADP、Cy5.5-G@ADP以及Cy5.5-G3@AGP（2mg/mL）分散在水中的熒光光譜圖。（D）使用Cy5.5-R-G@ADP、Cy5.5-G@ADP以及Cy5.5-G3@AGP（[Au]＝2000 nM）孵育Panc-2細胞4 h后的流式細胞術分析圖和（E）相應的平均熒光強度。（F）用Cy5.5-R-G@ADP、Cy5.5-G@ADP以及Cy5.5-G3@AGP孵育Panc-2 3D細胞球后的激光共焦顯微鏡圖片和（G）熒光強度分布統計圖。其中，比例尺為50 μm，（1）、（2）以及（3）代表Cy5.5-R-G@ADP組，Cy5.5-G@ADP以及Cy5.5-G3@AGP組。

接下來，團隊在小鼠皮下建立了Panc-2的移植瘤模型，通過尾靜脈注射的方式對注射材料前后的荷瘤小鼠進行了CT/MR成像。結果如圖3所示，R-G@ADP、G@ADP以及G3@AGP組的小鼠腫瘤部位CT/MR信號強度均顯示先增大后減小的現象。R-G@ADP和G@ADP組的CT/MR信號強度90 min達到了最高值，而G3@AGP組僅在60 min就達到了最高值。納米凝膠組的CT/MR信號強度均高于G3@AGP組，主要應歸因于其延長的血液循環時間，放大的被動EPR效應，使其更容易在腫瘤部位保留和積聚。此外，靶向納米凝膠組R-G@ADP的SNR和HU值均高于非靶向納米凝膠組G@ADP，這主要是靶向組R-G@ADP連接RGD配體結合Panc-2細胞表面過表達的整合素α_vβ₃，使其產生特異性靶向效應。總之，納米凝膠R-G@ADP表現出放大的腫瘤EPR效應，達到增強腫瘤CT/MR成像的效果。

圖3. （A）靜脈注射R-G@ADP、G@ADP以及G3@AGP前后不同時間點的體內腫瘤MR成像圖和（B）SNR統計圖。（C）靜脈注射R-G@ADP、G@ADP以及G3@AGP前后不同時間點的體內CT成像圖和（D）CT值（HU）統計圖。（1）、（2）以及（3）代表R-G@ADP、G@ADP以及G3@AGP（[Au] = 0.1 M，[Gd] = 0.01 M，100 μL PBS）。

以上研究以“Multifunctional Low-Generation Dendrimer Nanogels as an Emerging Probe for a Tumor-Specific CT/MR Dual-Modal Imaging”為題，發表在美國化學會期刊Biomacromolecules (DOI: 10.1021/acs.biomac.2c01403)上。東華大學化學化工與生物工程學院碩士研究生徐旭為第一作者，東華大學史向陽教授、沈明武研究員為共同通訊作者。該工作得得到了國家自然科學基金委、上海市科委等項目的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.2c01403

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（責任編輯：xu）

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