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  創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）可導(dǎo)致危及生命的永久性殘疾。由于神經(jīng)元再生能力有限，目前尚缺乏有效的治療方法。神經(jīng)干細胞（NSCs）可分化為功能完整的神經(jīng)元重塑神經(jīng)環(huán)路，因此被視為修復(fù)腦損傷的潛在工具。然而，其分化效率低、速度慢制約了治療效果。近些年的研究表明，電刺激不僅能夠調(diào)控神經(jīng)活動，還可促進NSCs向功能神經(jīng)元分化，修復(fù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。然而，傳統(tǒng)電刺激需通過植入電極導(dǎo)線實現(xiàn)，會造成二次損傷、免疫排斥和感染，嚴重阻礙其臨床應(yīng)用。如何實現(xiàn)安全無創(chuàng)的高效電刺激，成為NSCs療法臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)。壓電納米材料在超聲刺激下發(fā)生形變可產(chǎn)生表面壓電電勢，這種特性為細胞和組織的無線原位刺激提供了新型技術(shù)途徑。此外，由于超聲波具有優(yōu)異組織穿透能力，該技術(shù)特別適用于深部組織的無創(chuàng)細胞命運調(diào)控。然而，研究團隊在實驗中發(fā)現(xiàn)，鈦酸鋇（BTO）壓電納米顆粒極易被神經(jīng)干細胞內(nèi)吞并富集在溶酶體中，所以其在超聲激活下產(chǎn)生的壓電電勢無法精準刺激到細胞膜表面的電壓門控受體。此外，在溶酶體酸性環(huán)境中，產(chǎn)生壓電電勢不僅無法應(yīng)用于細胞膜，反而產(chǎn)生了大量活性氧類物質(zhì)（ROS），引發(fā)細胞毒性并導(dǎo)致神經(jīng)干細胞死亡。為壓電納米顆粒介導(dǎo)的無線電刺激在基于干細胞的神經(jīng)修復(fù)療法中的應(yīng)用蒙上了一層陰霾。

  針對上述問題，山東大學(xué)晶體材料全國重點實驗室仇吉川教授、劉宏教授和桑元華教授聯(lián)合齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科李剛教授、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院易凡教授，基于材料-細胞相互作用規(guī)律，開發(fā)了一種可以長期錨定于神經(jīng)干細胞膜上的鈦酸鋇-還原氧化石墨烯（BTO/rGO）復(fù)合壓電納米貼片，在超聲刺激下可持續(xù)產(chǎn)生壓電電位。本研究中，產(chǎn)生壓電電位的核心為四方相的BTO納米顆粒，而還原氧化石墨烯（rGO）納米片可以錨定在NSC細胞膜表面，隨細胞一起動態(tài)遷移，在超聲驅(qū)動下，壓電納米貼片產(chǎn)生的壓電刺激直接作用于細胞膜電壓門控鈣離子通道（VGCC），激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMK II）/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）信號通路，顯著提高了神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化的效率和成熟速度，促進形成了具有生物功能的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。同時該壓電納米貼片可以避免被細胞內(nèi)吞，避免了溶酶體內(nèi)ROS的產(chǎn)生及其引起的細胞死亡。實現(xiàn)了高效安全的無線電刺激。

  錨定有壓電納米貼片的NSCs可以直接微創(chuàng)移植到大鼠創(chuàng)傷性腦損傷區(qū)域。經(jīng)過每兩天一次的超聲治療，植入的NSCs可以分化為功能神經(jīng)元，顯著提高了損傷處神經(jīng)元的數(shù)量和密度。28天后可有效促進損傷腦組織修復(fù)，促進創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的運動協(xié)調(diào)性與認知功能恢復(fù)。該壓電納米貼片及相關(guān)治療創(chuàng)新技術(shù)在治療神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性疾病等方面具有重要應(yīng)用前景。

  相關(guān)成果以“Ultrasound-activated piezoelectric nanostickers for neural stem cell therapy of traumatic brain injury”為題，于2025年5月6日發(fā)表于Nature Materials。晶體材料全國重點實驗室與齊魯醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生王文晗，晶體材料全國重點實驗室博士生李克熠為本文共同第一作者。該成果同時受邀被Nature Materials以“Extracellular piezoelectric nanostickers promote neuronal differentiation”為題撰寫Research Briefing進行亮點報道。

圖1. BTO納米顆粒無法促進NSCs的神經(jīng)分化

  圖1展示了BTO納米顆粒的形貌（圖1a-d）、物相分析及壓電特性（圖1e-g）。在超聲（US）處理下，神經(jīng)元相關(guān)標志物（Tuj1和MAP2）在基因和蛋白水平上與空白對照組相比無顯著性差異（圖1h-k）。生物相容性證明BTO+US處理造成了NSCs的死亡，抑制了其增殖活力（圖1l-n）。進一步研究表明，BTO+US處理后NSCs中產(chǎn)生的大量ROS是引起細胞毒性的主要原因（圖1o）。材料與溶酶體共定位染色進一步佐證了這一觀點（圖1q）。

圖2. BTO/rGO壓電納米貼片表征及生物相容性檢測

  為解決這一問題，研究團隊通過化學(xué)鍵合將BTO納米顆粒負載于還原氧化石墨烯（rGO）納米片表面，成功制備出具有優(yōu)異壓電性能的BTO/rGO復(fù)合納米貼片。圖2展示了壓電納米貼片的形貌及壓電特性（圖2a-f）。材料-細胞相對位置熒光染色及EDS模式下的掃描圖像證實了該壓電納米貼片可錨定于NSCs細胞膜表面（圖2g-h）。ROS染色證實，與空白對照組相比，在BTO/rGO+US處理下，NSCs內(nèi)未產(chǎn)生活性氧。成功避免了ROS對細胞的毒害作用（圖2i-j）。生物相容性檢測證實了BTO/rGO+US處理未造成細胞的過度死亡（圖2k-l）。NSCs的增殖活性也未受影響（圖2m-o）。

圖3. 超聲響應(yīng)BTO/rGO壓電納米貼片壓電刺激促進NSCs的神經(jīng)分化

  圖3展示了經(jīng)過BTO/rGO+US處理后的NSCs在基因和蛋白水平上顯著提高了Tuj1和MAP2的表達（圖3b-f）。通過添加對照試驗組，證明了NSCs神經(jīng)分化的誘因是壓電納米顆粒（四方相鈦酸鋇：Tetragonal BTO）而非rGO納米片等非壓電相關(guān)因素（圖3g-k）。免疫熒光染色結(jié)果證明BTO/rGO+US處理顯著提高了NSCs向神經(jīng)元的分化比例（圖3l-m）。

圖4. 壓電刺激加速NSCs向神經(jīng)元的分化進程

  圖4a-b顯示了BTO/rGO+US處理10天后，分化的神經(jīng)元的軸突延伸長度及突起數(shù)量顯著提高。鈣火花現(xiàn)象（圖4c-d），證明該神經(jīng)元具有響應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)的功能。進一步的研究表明，BTO/rGO+US處理10天組的神經(jīng)元軸突長度及突起數(shù)量高于自發(fā)分化15天的神經(jīng)元（圖4e-f），且10天處理組的Tuj1及MAP2蛋白水平顯著高于15天自然分化組（g-i），證明壓電刺激可使NSCs分化為成熟神經(jīng)元的進程提前5天。突觸相關(guān)蛋白免疫熒光染色證明BTO/rGO+US處理后分化的神經(jīng)元具有形成突觸連接的能力（圖4j-o），這對于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)至關(guān)重要。

圖5. 壓電刺激促進NSCs神經(jīng)分化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

  圖5顯示了BTO/rGO+US處理后NSCs內(nèi)鈣離子含量顯著升高，證明NSCs向神經(jīng)元的分化進程與胞內(nèi)鈣離子含量具有密切關(guān)聯(lián)（圖5a-b）。在設(shè)置鈣離子胞內(nèi)拮抗劑及幾種相關(guān)鈣離子通道抑制劑對照組后，我們證明了BTO/rGO+US壓電刺激通過直接作用于VGCC,啟動胞內(nèi)CaMK II/CREB信號通路，最終啟動靶基因腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元的分化（圖5c-r）。

圖6. NSCs移植聯(lián)合超聲響應(yīng)BTO/rGO壓電納米貼片壓電刺激治療TBI

  示意圖展示了進行TBI建模到NSCs移植聯(lián)合超聲治療的全過程（圖6a）。大鼠接受每兩天一次的超聲治療，28天后治療組大鼠運動功能及身體協(xié)調(diào)能力明顯恢復(fù)（圖6b-c）。組織化學(xué)染色顯示治療組大鼠缺損的腦組織被新生組織填充（圖6e-f）。對組織切片進行免疫熒光染色，治療組大鼠的腦缺損部位顯示出密度更高的神經(jīng)元（圖6g-l）。充分證明了壓電納米貼片在超聲作用下產(chǎn)生的壓電刺激有效促進了移植的NSCs向功能神經(jīng)元的分化，促進了受損組織的神經(jīng)功能整合。改善了TBI大鼠的神經(jīng)功能。該壓電納米貼片及相關(guān)治療創(chuàng)新技術(shù)在治療神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性疾病等方面具有重要應(yīng)用前景。

  該項研究基于材料-細胞相互作用設(shè)計了一種鈦酸鋇-還原氧化石墨烯復(fù)合壓電納米貼片。該貼片能夠錨定在干細胞膜上，并將壓電信號精準作用于膜上的電壓門控鈣離子通道，而不誘導(dǎo)活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生。超聲響應(yīng)的壓電納米貼片可促進移植的神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化，提高創(chuàng)傷性腦損傷的治療效果。本研究揭示了不同亞細胞定位的壓電刺激會對細胞行為和功能產(chǎn)生不同影響，為研究材料-細胞相互作用開辟了新的途徑。

  文獻信息

  Wang, W., Li, K., Ma, W. et al. Ultrasound-activated piezoelectric nanostickers for neural stem cell therapy of traumatic brain injury. Nat. Mater. (2025).

  https://doi.org/10.1038/s41563-025-02214-w

  下載：Ultrasound-activated piezoelectric nanostickers for neural stem cell therapy of traumatic brain injury