水凝膠廣泛應(yīng)用于生物材料和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域,許多水凝膠在使用的時(shí)候需要引入特定的分子實(shí)現(xiàn)功能化,例如給抗黏附性質(zhì)的水凝膠賦予支持細(xì)胞黏附功能,從而實(shí)現(xiàn)組織工程的應(yīng)用。此前,水凝膠的功能化方法是在水凝膠成膠前或制備過程時(shí)引入功能分子,這些方法通常步驟繁瑣、需要既定的反應(yīng)基團(tuán),且對(duì)于不同類型的水凝膠無法實(shí)現(xiàn)普適性修飾(圖1a)。如何通過一步簡(jiǎn)單的方法,不受官能團(tuán)的限制,將功能分子直接修飾在各種類型的水凝膠上是這一領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題,這一問題的解答將發(fā)揮水凝膠更多的應(yīng)用前景,在多個(gè)領(lǐng)域具有重要意義。
近日,劉潤(rùn)輝教授課題組報(bào)道了受沙堡蠕蟲黏附蛋白啟發(fā),設(shè)計(jì)合成一種三肽黏附分子,可以對(duì)沒有任何反應(yīng)基團(tuán)的各類水凝膠進(jìn)行普適性修飾。該研究成果以“A sandcastle worm-inspired strategy to functionalize wet hydrogels”為題發(fā)表在Nature Communications上(Nat. Commun. 2021, 12, 6331)。
Pc-1是沙堡蠕蟲分泌的關(guān)鍵黏附蛋白,這一蛋白結(jié)構(gòu)中的多巴(Y)和賴氨酸(K)是發(fā)揮濕黏附的主要組分,其比例接近1:1,這啟發(fā)作者設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、含有三肽的黏附分子丁二胺-多巴-賴氨酸-多巴(DbaYKY),其氨基和鄰苯二酚的比例為1:1(圖1b)。該黏附分子可以通過簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)而引發(fā)多種類型的聚合反應(yīng),從而將黏附分子接枝在各類聚合物的末端。將水凝膠(包括沒有任何反應(yīng)基團(tuán)的各類水凝膠)簡(jiǎn)單浸沒在含有DbaYKY的化合物或聚合物的溶液中,即可實(shí)現(xiàn)水凝膠的功能化,例如水凝膠抗菌、支持細(xì)胞黏附和促進(jìn)傷口修復(fù)的功能(圖1c)。
圖1. 水凝膠修飾的傳統(tǒng)策略和沙堡蠕蟲啟發(fā)的新策略
在實(shí)驗(yàn)室中通過4步簡(jiǎn)單的合成可以較容易地獲得克級(jí)以上的末端氨基的DbaYKY黏附分子引發(fā)劑,展示了這一策略可以實(shí)現(xiàn)聚合物的大量合成(圖2)。此外,本文也介紹了該黏附分子的固相合成方法,為方便更多的實(shí)驗(yàn)室和公司來擴(kuò)展它的應(yīng)用。末端氨基的DbaYKY黏附分子可以直接用作NCA開環(huán)聚合的引發(fā)劑,也可以進(jìn)一步通過一步合成分別獲得ATRP引發(fā)劑、RAFT引發(fā)劑和β-內(nèi)酰胺開環(huán)聚合引發(fā)劑等,進(jìn)而進(jìn)行各類引發(fā)聚合反應(yīng)。本文用這些引發(fā)劑合成了不同類型的8種聚合物(Pol-1至Pol-8,圖2),這些聚合物分別具有不同的功能,且都保留了黏附分子DbaYKY,展示了DbaYKY黏附分子理論上可以和任何化合物或聚合物相連。
圖2. 黏附分子DbaYKY端基引發(fā)各類聚合反應(yīng)
作者將黏附分子DbaYKY修飾在AFM探針上,單分子力譜測(cè)試結(jié)果表明DbaYKY與水凝膠的相互作用力中位數(shù)為223 pN(圖3)。為了研究DbaYKY中氨基和鄰苯二酚的重要性,作者合成了不帶氨基的YY,減少1個(gè)氨基的YKY,減少1個(gè)多巴的KYK,以及打亂氨基酸排序的KKYY。結(jié)果顯示YY的黏附力僅為82 pN,YKY為164 pN,說明氨基對(duì)黏附力起到重要的協(xié)同作用;KYK的黏附力為172 pN,弱于DbaYKY,展示了至少2個(gè)多巴的必要性;KKYY的黏附力為203 pN,與DbaYKY沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明氨基酸排序?qū)︷じ搅o顯著影響。
圖3. 黏附分子DbaYKY, YY, YKY, KYK, and KKYY與PEG水凝膠的黏附力測(cè)試
作者展示了將沒有任何反應(yīng)基團(tuán)的PEG水凝膠通過簡(jiǎn)單浸沒在含有DbaYKY的聚合物(Pol-1,Pol-3和Pol-7)溶液中,從而實(shí)現(xiàn)PEG水凝膠的修飾。對(duì)修飾前后的水凝膠進(jìn)行XPS和ATR-FTIR表征,以及Kaiser檢測(cè),驗(yàn)證了功能分子已經(jīng)黏附在水凝膠表面。作者還嘗試用相同的修飾方法,將Pol-1,Pol-3和Pol-7分別換成對(duì)應(yīng)的不帶黏附基團(tuán)的Pol-9,Pol-10和Pol-11,發(fā)現(xiàn)沒有黏附基團(tuán)的聚合物無法實(shí)現(xiàn)水凝膠修飾,因此聚合物與水凝膠的物理纏結(jié)是忽略不計(jì)的,這側(cè)面印證了水凝膠的功能化是黏附分子起主導(dǎo)作用。
圖4. 一步法普適水凝膠功能化策略及表征
作者從多個(gè)角度展示了一步法普適水凝膠功能化新策略的應(yīng)用。將具有抗菌功能的Pol-1和Pol-3修飾到PEG和PVA水凝膠上,可以賦予水凝膠高效的抗菌性能(圖5);將具有支持細(xì)胞黏附功能的聚合物Pol-7修飾到PEG、PHEMA、PSBMA、PVA和ALG水凝膠上,可以使本身抗黏附的水凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)檩^好支持細(xì)胞黏附和鋪展的水凝膠(圖6);將Pol-7修飾到PVA水凝膠上,修飾后的水凝膠在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭姓故緝?yōu)異的促進(jìn)傷口修復(fù)功能(圖7)。
圖5. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠抗菌功能
圖6. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠支持細(xì)胞黏附功能
圖7. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠促進(jìn)傷口修復(fù)功能
作者定量該功能化水凝膠策略的修飾量和修飾效率,并驗(yàn)證了該策略具有修飾的可控性和良好的穩(wěn)定性。此外,作者發(fā)現(xiàn)通過修飾凍干后的水凝膠,可以實(shí)現(xiàn)水凝膠表面和內(nèi)部的整體功能化。這一簡(jiǎn)單、普適的水凝膠功能方法為功能性水凝膠材料的制備提供新的策略,在材料學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用的前景。
華東理工大學(xué)張東輝博士和碩士畢業(yè)生劉晶晶是該論文的第一作者,華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授是通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-26659-0
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