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  長(zhǎng)久以來，細(xì)菌因?yàn)槿菀讓?dǎo)致感染而通常被認(rèn)為是有害生物。眾多的研究集中在如何預(yù)防病原菌感染和抵制細(xì)菌耐藥性。隨著免疫學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，通過合成生物學(xué)手段對(duì)細(xì)菌進(jìn)行改造，可有效增加細(xì)菌的可操作性和安全性。對(duì)于特定細(xì)菌，尤其是兼性厭氧菌（例如沙門氏菌和大腸桿菌等），可定植于腫瘤組織，這為細(xì)菌介導(dǎo)的腫瘤生物治療提供了便捷。然而，細(xì)菌療法目前依然面臨較低的抗腫瘤功效以及劑量依賴的毒副作用，主要由于給藥后細(xì)菌在腫瘤病灶較低的富集率。減毒鼠傷寒沙門氏菌VNP20009臨床Ⅰ期試驗(yàn)的失敗進(jìn)一步突顯了該問題的嚴(yán)峻性。與傳統(tǒng)生物學(xué)改造手段（比如基因工程）不同，對(duì)細(xì)菌進(jìn)行表面改造以操控其生物學(xué)功能是解決該問題的可行方法之一。上海交大劉盡堯課題組提出了一種通過共價(jià)偶聯(lián)來修飾細(xì)菌表面的改造方法，即通過一步酰胺化反應(yīng)將核酸適配體接枝于細(xì)菌表面，使得修飾細(xì)菌具有腫瘤細(xì)胞特異性識(shí)別作用，從而改善給藥后細(xì)菌在腫瘤病灶的富集與定植。

  首先，通過一步酰胺反應(yīng)將腫瘤特異性核酸適配體偶聯(lián)至細(xì)菌表面制備適配體偶聯(lián)細(xì)菌(ApCB)。通過調(diào)控投料比，可將細(xì)菌表面適配體修飾密度從每細(xì)胞0.7×10⁵調(diào)至5.7×10⁵個(gè)適配體。有趣的是，當(dāng)適配體偶聯(lián)細(xì)菌暴露于含10%血清緩沖液24小時(shí)后，仍有多達(dá)80%的適體能穩(wěn)定存在，說明表面綴接能降低核酸酶對(duì)于適配體的水解能力。通過對(duì)比不同核酸適配體密度的ApCB，表面修飾有2.8×10⁵個(gè)適體的細(xì)菌在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合作用。與未修飾適配體的細(xì)菌相比，小鼠尾靜脈注射12和60小時(shí)后，ApCB在腫瘤組織的富集和定植分別提高了2倍和4倍。

  最后，為了驗(yàn)證細(xì)菌的體內(nèi)抗腫瘤作用，作者選用表面核酸適配體修飾的減毒沙門氏菌進(jìn)行了體內(nèi)抗腫實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明表面修飾后，細(xì)菌在腫瘤部位的定位能力有所增加，并且顯示出良好的抑瘤能力。與此同時(shí)，核酸適配體輔助的細(xì)菌療法誘導(dǎo)了強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫反應(yīng)。為了探索該策略普適性，作者將另一核酸適配體TLS11a修飾的沙門氏菌在其對(duì)應(yīng)的腫瘤模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，得到了類似的增強(qiáng)效果。這工作揭示了如何通過表面修飾來調(diào)控細(xì)菌的生物學(xué)功能，對(duì)于解決細(xì)菌療法目前面臨的困境提供了新思路。

  該工作以Aptamer-assisted tumor localization of bacteria for enhanced biotherapy為題發(fā)表在《Nature Communications》上。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院博士后耿忠民為該論文第一作者，劉盡堯教授為通訊作者，譚蔚泓院士對(duì)該論文進(jìn)行了大力指導(dǎo)。該工作得到第十四批國(guó)家海外高層次人才引進(jìn)青年項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、上海市探索者計(jì)劃等支持。

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26956-8