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  光熱療法（photothermal therapy, PTT）是一種具有高選擇性和低毒性的新型腫瘤治療手段，在過(guò)去的十多年來(lái)，受到人們的廣泛關(guān)注。作為PTT的核心要素，光熱劑（photothermal agents, PTAs）的開(kāi)發(fā)對(duì)于PTT至關(guān)重要。目前被廣泛報(bào)道的PTAs可歸納為以下三大類(lèi)：1）無(wú)機(jī)納米粒子如金納米粒子、CuS等；2）有機(jī)小分子；3）具有大π鍵的共軛高分子。

  然而，在上述提及的三大類(lèi)PTAs中，無(wú)機(jī)納米材料往往在生物體難以降解，生物相容性差，存在著潛在的生物安全性問(wèn)題；有機(jī)小分子雖然其生物相容性有所提高，但它們一般分子量大，水溶性較差。為改善它們的性能，人們往往將其通過(guò)載體進(jìn)行包裹，制備成光熱效應(yīng)的納米粒。這又帶來(lái)了新的諸如批次差異、重復(fù)性低等問(wèn)題，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。此外，基于小分子化合物的PTAs一般還存在光熱穩(wěn)定性差的特點(diǎn)。共軛高分子是一類(lèi)嚴(yán)格單雙鍵交替連接的聚合物，因其獨(dú)特的大π鍵結(jié)構(gòu)，它們?cè)诮t外窗口中往往具有很強(qiáng)的吸收，展現(xiàn)出了優(yōu)異的光學(xué)性能。這類(lèi)材料被大量報(bào)道用于能源、太陽(yáng)能電池等領(lǐng)域。近年來(lái)，它們?cè)诎┌Y的光熱治療等領(lǐng)域也大放異彩。然而，需要指出的是，正是因?yàn)檫@類(lèi)π-共軛鍵具有化學(xué)惰性，導(dǎo)致它們?cè)谌梭w內(nèi)生理環(huán)境下同樣難以有效降解，存在著潛在著長(zhǎng)期的毒副作用。這也導(dǎo)致了這類(lèi)共軛高分子材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用尤其是在活體組織內(nèi)的應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議。因此，開(kāi)發(fā)可降解有機(jī)光熱劑，是推進(jìn)PTT臨床應(yīng)用的關(guān)鍵點(diǎn)。

  針對(duì)以上問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所肖海華研究員團(tuán)隊(duì)提出了“假性共軛聚合物”的概念。考慮到腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在高濃度的還原劑，如谷胱甘肽（Glutathione，GSH）等，該課題組研究人員在傳統(tǒng)的Stille反應(yīng)中，引入了少量GSH敏感的柔性非共軛片段，來(lái)代替惰性的共軛單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，即可得到不完全共軛聚合物。控制好添加柔性非共軛片段的量，可獲得既能保留類(lèi)似共軛聚合具有的光熱性能，同時(shí)又具有良好體內(nèi)降解性的聚合物。為了區(qū)別于傳統(tǒng)的完全共軛聚合物，這類(lèi)主鏈含有非完全共軛鏈段的聚合物被命名為假性共軛聚合物。它們顯著的特征是在生理環(huán)境下，可降解為一系列的小片段從而被排出體外，因而解決了傳統(tǒng)共軛聚合物降解性差的問(wèn)題。同時(shí)，借助上述方法，人們還可以引入具有腫瘤微環(huán)境敏感性的不同柔性片段，從而獲得具有一種或者多種敏感性的假性共軛聚合物。總之，這類(lèi)假性共軛聚合物具有較為廣闊的生物醫(yī)用前景。

圖1、假性共軛聚合物的設(shè)計(jì)合成、降解機(jī)制與理化表征

  在本研究中，研究人員探索了不同非共軛片段摻雜比例對(duì)降解性能和光熱性能的影響，綜合考慮其理化性能，篩選出了30%的最優(yōu)摻雜比例，并將該假性共軛聚合物命名為P30。隨后，該團(tuán)隊(duì)利用納米沉淀法，將P30進(jìn)一步制備成納米顆粒NP，并對(duì)NP的降解性、紫外吸收以及光熱性能進(jìn)行了全面研究。結(jié)果表明，NP在谷胱甘肽的孵育下發(fā)生了解離，聚合物快速降解。

  此外，相較于近紅外一區(qū)光，近紅外二區(qū)光（NIR-II, 1000-1700 nm）在活體組織中具有更少的組織吸收和散射，可大大提高組織穿透深度，展現(xiàn)出更好的生物醫(yī)學(xué)前景。值得一提的是，本文中制備的NP在NIR-I和NIR-II窗口均展現(xiàn)出了較強(qiáng)的紫外吸收性能，在808 nm 以及1064 nm 激光的照射下，NP的最大升溫溫度分別達(dá)到了73 ℃以及80 ℃，為NP的后續(xù)光熱治療提供了有利條件。

圖2、基于假性共軛聚合物的NP的制備及其性能表征

  因此，研究人員選取了晚期（Stage III/IV）高級(jí)別漿液性卵巢癌模型，來(lái)驗(yàn)證NP對(duì)于腹腔腫瘤的治療效果。卵巢癌早期幾乎無(wú)癥狀，病人一經(jīng)確診基本已經(jīng)處于晚期。除了新近發(fā)展的維持治療藥物PARP抑制劑外，針對(duì)卵巢癌的新藥研究，近50年來(lái)幾乎無(wú)進(jìn)展。而臨床上，高級(jí)漿液性卵巢癌（HGSOC）在腹腔部位呈彌散狀態(tài)分布，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，很難進(jìn)行有效的手術(shù)治療。同時(shí)，傳統(tǒng)化療對(duì)HGSOC容易產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致高級(jí)別漿液性卵巢癌成為卵巢癌中最難治的一種亞型，5年生存率低于5%。在本研究中，我們通過(guò)抑瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腹腔轉(zhuǎn)移性腫瘤，相對(duì)于基于NIR-I的PTT, 基于NIR-II窗口的PTT能夠更加有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患有高級(jí)別漿液卵巢癌小鼠的生存期。

  上述研究工作豐富了共軛高分子的內(nèi)涵，解決了共軛高分子生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用過(guò)程中長(zhǎng)期存在的難降解的難題，為它們的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用提供了新思路和方向。該研究工作近期發(fā)表Advanced Materials上(Advanced Materials, 2021, 2105976)。論文的通訊作者為北京化工大學(xué)的柳朝永副教授，美國(guó)加州大學(xué)的盧云峰教授和中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所的肖海華研究員。 

  論文鏈接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202105976