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  腫瘤免疫療法是一種革命性的療法，可以激活患者固有的免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。然而，盡管免疫療法在多種類型的腫瘤患者中取得了顯著的成功，但臨床反應(yīng)率低和治療相關(guān)的不良反應(yīng)仍然存在挑戰(zhàn)。水凝膠具有作為局部免疫壁龕的潛力，可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境 (TME) 來(lái)刺激免疫系統(tǒng)并提高免疫治療效果。此外，具有類酶催化效應(yīng)的納米酶的發(fā)展為調(diào)節(jié) TME 提供了新的思路。

  針對(duì)腫瘤免疫療法的副作用，西南交通大學(xué)魯雄教授、謝超鳴副教授團(tuán)隊(duì)和蘇州大學(xué)汪超教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一種基于多酚修飾的碳量子點(diǎn)為支撐的鈀單原子納米酶（DA-CQD@Pd SAN），并利用DA-CQD@Pd SAN制備了一種生物粘附水凝膠，用于局部免疫調(diào)節(jié)和納米酶催化腫瘤免疫治療。在目標(biāo)腫瘤部位原位注射生物粘附水凝膠以觸發(fā)納米酶誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡，提供免疫佐劑的局部遞送，并調(diào)控局部免疫細(xì)胞行為，從而放大免疫治療效果。

本文要點(diǎn)：

  DA-CQD@Pd SAN由于具有雙重催化機(jī)制，從而顯示出很高的催化活性。

• (1) DA-CQD@Pd SAN催化過(guò)硫酸銨產(chǎn)生自由基誘導(dǎo)水凝膠原位自固化; 

• (2) 通過(guò)消耗腫瘤內(nèi)部H₂O₂產(chǎn)生大量ROS殺死局部腫瘤； 

• (3)DA-CQD@Pd SAN上的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)賦予水凝膠粘附性能; 

• (4)水凝膠局部緩釋免疫佐劑CpG ODN，減少其毒性的影響; 

• (5)DA-CQD@Pd SAN的催化動(dòng)力、CpG ODN和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（anti-PD-L1）的免疫療法協(xié)同防止腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

圖 1. (a) SAN催化的PEGDA水凝膠聚合示意圖；(b-h) DA-CQD@Pd@CpGODN生物粘附水凝膠介導(dǎo)腫瘤催化免疫治療示意圖

圖 2. (a) DA-CQD@Pd SAN合成示意圖; (b) DA-CQD@Pd SAN的TEM照片; (c)Pd單原子的球差電鏡圖片; (d) DA-CQD@Pd SAN的C1s XPS分析; (e) DA-CQD@Pd SAN的熒光光譜; (f) DA-CQD@Pd SAN在 APS 和 H₂O₂ 存在下的ESR譜; (g, h) CQD和DA-CQD@Pd SAN在 H₂O₂存在下的的過(guò)氧化物酶（POD）活性和比活性; (i)不同 H₂O₂ 濃度的DA-CQD@Pd SAN的 Michaelis-Menten曲線; (j, k) CQDs和DA-CQD@Pd SANs在APS存在下的類POD活性和比活性；(l)不同APS濃度的DA-CQD@Pd SAN的Michaelis-Menten曲線；(m) DA-CQD@Pd SAN的雙重催化機(jī)制

圖 3. (a) DA-CQD@Pd水凝膠的原位自凝膠照片; (b) DA-CQD@Pd SAN催化引發(fā)水凝膠自固化，而Pd NPs不能; (c) DA-CQD@Pd水凝膠的流變特性; (d) DA-CQD@Pd SAN水凝膠的體內(nèi)自凝膠照片; (e)水凝膠在腫瘤周圍顯示原位凝膠化，在紫外線照射下發(fā)出藍(lán)光; (f)當(dāng)浸泡在PBS中，DA-CQD@Pd水凝膠對(duì)大鼠皮膚牢固粘附; (g-j) 不同DA-CQD@Pd含量的 DA-CQD@Pd水凝膠對(duì)不同基材的粘附力; (k) DA-CQD@Pd水凝膠的SEM圖像和Pd的元素面掃; (l) DA-CQD@Pd水凝膠在組織上的仿貽貝生物粘附機(jī)制

圖 4. 4T1腫瘤細(xì)胞與(a)DA-CQD@Pd SAN和(b)DA-CQD@Pd SAN+H₂O₂ 在不同濃度的DA-CQD@Pd SAN條件下的細(xì)胞活性; (c) DA-CQD@Pd水凝膠和 (d) DA-CQD@Pd 水凝膠+H₂O₂在不同DA-CQD@Pd SAN含量下的細(xì)胞活性; (e-h)不同處理后的4T1細(xì)胞的活/死染色; (i-l)不同處理后細(xì)胞內(nèi)ROS的含量評(píng)價(jià); (m-p) ROS的定量對(duì)比

圖 5. 局部注DA-CQD@Pd@CpG ODN生物粘附水凝膠用于CT26腫瘤催化免疫治療; (a) 實(shí)驗(yàn)過(guò)程的示意圖; (b)不同治療15天后腫瘤的圖像; (c)腫瘤生長(zhǎng)曲線; (d, e)不同治療后小鼠的存活百分比和平均體重; (f, g)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞CD4⁺占CD45⁺ T細(xì)胞的比例和CD8⁺占CD45⁺ T細(xì)胞的比例; (h)免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）占CD4⁺ T細(xì)胞的比例; (i)腫瘤中CD8⁺ T細(xì)胞/Tregs細(xì)胞的比率; (j)不同處理M2巨噬細(xì)胞的表達(dá)。

圖 6. DA-CQD@Pd@CpG ODN水凝膠協(xié)同anti-PD-L1治療遠(yuǎn)端腫瘤。(a) 實(shí)驗(yàn)過(guò)程示意圖; (b)不同治療后的CT26腫瘤生物發(fā)光成像; (c)不同治療后遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)曲線; (d) 對(duì)照組和治療組小鼠體重測(cè)定; (e)不同處理的生存曲線; (f)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞CD8⁺占CD45⁺ T細(xì)胞的比例; (g)免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)占CD4⁺ T細(xì)胞的比例; (h)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8⁺ CTLs與Tregs的比值; (i)髓源性抑制MDSCs占CD45⁺ T細(xì)胞的百分比; (j)M2巨噬細(xì)胞(CD206⁺)占F4/80+CD11b⁺細(xì)胞的百分比; (k)不同處理后血清中IFN-γ和(l) IL-6的分泌水平。

  論文以“Bioadhesive injectable hydrogel with phenolic carbon quantum dot supported Pd single atom nanozymes as a localized immunomodulation niche for cancer catalytic immunotherapy”為題發(fā)表于《Biomaterials》。論文第一作者為西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院博士生何歡和蘇州大學(xué)納米與軟物質(zhì)研究院碩士生費(fèi)姿穎，論文通訊作者為西南交通大學(xué)魯雄教授、謝超鳴副教授和蘇州大學(xué)納米與軟物質(zhì)研究院汪超教授。西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院為論文第一完成單位，該研究得到廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研究發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等重點(diǎn)項(xiàng)目的資助支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121272