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  被溶酶體捕獲的納米藥物在其酸性環境和酶的作用下易于被降解，導致藥效降低甚至失去藥效，因此及時從溶酶體逃逸對于納米藥物的療效至關重要。目前促進納米藥物溶酶體逃逸的方法主要包括 1）利用表面正電荷與帶負電的溶酶體膜相互作用降低溶酶體膜的穩定性或利用“質子海綿”效應破壞溶酶體膜；2）利用正電性的脂質體或融合肽與溶酶體膜的融合作用實現溶酶體逃逸；3）利用光敏劑產生的活性氧（ROS）的破壞作用實現逃逸。但這些方法都存在各自的缺點，比如正電性材料靜脈注射后易于被免疫系統識別和清除；融合肽在與納米藥物偶聯后其膜融合功能會大大降低；光敏劑產生ROS需要光激發，受限于激發光的組織穿透性，這種方法僅適用于淺表腫瘤。鑒于此，發展促進溶酶體逃逸的新型有效方法對納米藥物的應用具有重要意義。

  近年來，南京大學蔣錫群教授/武偉教授團隊深入研究了苯硼酸基團的生物學效應，率先利用苯硼酸與腫瘤細胞普遍高表達的唾液酸殘基之間的特異性相互作用，將富含苯硼酸的納米藥物載體用于腫瘤的主動靶向遞藥，顯著增強了化療藥物的療效并降低了副作用（Macromol. Rapid Commun. 2011, 32(6): 534-539；J. Controlled Release 2013, 168(1): 1-9；Biomaterials, 2013, 34(19): 4667-4679；Biomaterials 2014, 35(2): 866-878；Nanomedicine 2015, 10(7): 1149-1163；J. Controlled Release 2016, 237(1): 115-124；Polym. Chem. 2017, 8 (13), 2105?2114；Sci. China: Chem. 2020, 63 (5), 648?664）。

  近期，該研究團隊又設計合成了一種苯硼酸（PBA）修飾的蠕蟲狀聚合物分子刷BCPB-B，并與不帶苯硼酸的聚合物分子刷BCPB進行對比，首次獨立發現苯硼酸修飾能顯著促進聚合物分子刷的溶酶體逃逸，并促進其在腫瘤細胞間的跨細胞傳遞（圖1-4）。根據GeneOntology (GO) pathway Cellular Component分析結果，研究人員推測苯硼酸對溶酶體逃逸的增強效應可能和苯硼酸基團與溶酶體膜蛋白和熱休克蛋白之間的特異性相互作用有關（圖4）。基于此發現，他們利用苯硼酸修飾的聚合物分子刷為載體通過pH敏感的酰腙鍵負載了化療藥物阿霉素(DOX)（圖2），得益于苯硼酸對溶酶體逃逸、腫瘤主動靶向和組織滲透性能的顯著增強作用，通過多次靜脈注射該前藥分子可有效治愈小鼠腫瘤（圖5）。

圖 1. BCPB-B-DOX主動靶向和溶酶體逃逸示意圖。

圖 2. BCPB-B和BCPB的合成。

圖 3. BCPB-B（a）和BCPB（b）的原子力顯微鏡照片，(c)載藥聚合物分子刷 BCPB-B-DOX和BCPB-DOX的水溶液照片（濃度為300 μg/mL DOX equivalent）。

圖 4.（a）BCPB-B和BCPB與CT26細胞共培養2-12 h的CLSM圖像。（b）2-12 h 內Pearson''''s共定位系數的變化情況。（c）GeneOntology (GO) pathway Cellular Component (CC) 分析結果。

圖 5. （a）單次給藥方案。（b）單次給藥15天內腫瘤體積變化。（c）單次給藥60天內小鼠的生存率。（d）多次給藥方案。（e）多次給藥13天內腫瘤體積變化。（f）多次給藥13天內小鼠體重變化。

  除在生物性能方面的發現和突破外，研究團隊在聚合物分子刷的合成方面也取得了創新性進展，為提高聚合物分子刷的功能化程度，他們創新性地設計合成了一種三嵌段的聚合物側鏈（圖2），內嵌段（靠近主鏈的嵌段）為每個單元均帶有一個環氧乙基的聚甲基丙烯酸縮水甘油酯（PGMA），其豐富的側基可用于聚合物分子刷的化學功能化，而且外圍嵌段可屏蔽功能分子與酶的接觸，提高功能分子的穩定性；第二嵌段為兩性離子結構的聚羧酸甜菜堿，可賦予分子刷高度水溶性和抗蛋白吸附能力；第三嵌段提供了苯硼酸基團，顯著增強了分子刷的溶酶體逃逸、腫瘤靶向和組織滲透性能。他們通過pH敏感的酰腙鍵將DOX共價偶聯于內嵌段，載藥量可達21%，同時保持良好的水溶性（圖3c）。聚合物分子刷最常用的親水性側鏈為PEG，而要對聚合物分子刷進行化學修飾通常要用到異端基PEG，其價格昂貴，而且僅末端基團可用，功能化程度較低。與PEG相比，該團隊所設計的三嵌段親水性側鏈利用ATRP合成，結構和分子量可控，易于通過端基實現對納米材料的表面修飾，大量的側基可賦予納米材料更高的功能化程度，聚甜菜堿鏈段可賦予其更高的水溶性、腫瘤被動靶向和組織滲透性能，因此在納米材料的親水化改性方面該親水性聚合物比PEG具有顯著優勢和更好的應用潛力。

  該工作以“Phenylboronic Acid Modification Augments the Lysosome Escape and Antitumor Efficacy of a Cylindrical Polymer Brush-Based Prodrug”為題于2021年12月3日在線發表于Journal of the American Chemical Society（DOI：10.1021/jacs.1c09741）。南京大學博士生王若男為該工作的第一作者，武偉教授為通訊作者，蔣錫群教授提供了指導和幫助。該工作得到了國家自然科學基金面上項目和國家重點研發計劃等項目的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c09741