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煙臺大學(xué)陳大全教授/長春應(yīng)化所田華雨研究員：CD47KO/CRT雙生物工程細(xì)胞膜包被納米疫苗聯(lián)合抗PD-L1抗體增強(qiáng)腫瘤免疫治療

2022-10-14 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：CRISPR-Cas9 雙生物工程細(xì)胞膜免疫檢查點(diǎn)抑制納米疫苗腫瘤免疫治療

腫瘤疫苗可以通過誘導(dǎo)抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)促進(jìn)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和清除。近年來，在臨床實(shí)踐中已經(jīng)取得了良好的進(jìn)展。患者的自體全腫瘤細(xì)胞抗原具有使樹突狀細(xì)胞（DCs）能夠處理并呈現(xiàn)大量腫瘤抗原的獨(dú)特優(yōu)勢，從而引發(fā)強(qiáng)大的多克隆T細(xì)胞反應(yīng)，阻止腫瘤免疫逃逸。然而，腫瘤細(xì)胞通過高度表達(dá)下調(diào)其免疫原性的免疫抑制分子來逃避免疫監(jiān)視。因此，提高抗原呈遞細(xì)胞（APC）對整個(gè)腫瘤抗原的識別和攝取是其作為腫瘤疫苗應(yīng)用的一個(gè)關(guān)鍵問題。

近日，煙臺大學(xué)陳大全教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中科院長春應(yīng)化所、廈門大學(xué)田華雨研究員團(tuán)隊(duì)在國際期刊《Bioactive Materials》（IF：16.874）上發(fā)表以“CD47KO/CRT dual-bioengineered cell membrane-coated nanovaccine combined with anti-PD-L1 antibody for boosting tumor immunotherapy”為題的研究論文（DOI：10.1016/j.bioactmat.2022.09.017）。本研究設(shè)計(jì)了一種雙重生物工程工藝，巧妙地改變了腫瘤細(xì)胞膜表面的生物信號，增強(qiáng)了腫瘤抗原的免疫原性，提高了DCs對納米疫苗的攝取，并與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用，進(jìn)一步抑制腫瘤生長和侵襲，為個(gè)性化腫瘤疫苗的開發(fā)提供了新思路。

本文報(bào)道了一種CD47KO/CRT雙生物工程B16F10癌細(xì)胞膜和未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤 (CpG) 佐劑構(gòu)建的納米疫苗。基于CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)在體外敲除CD47-sirp α 腫瘤吞噬檢查點(diǎn)。使用米托蒽醌體外誘導(dǎo)CD47基因敲除腫瘤細(xì)胞的ICD，從這些CD47KO/CRT雙重生物工程腫瘤細(xì)胞中提取表達(dá) “eat me” 信號的細(xì)胞膜。納米疫苗的核心由超支化的PEI25K構(gòu)成，該PEI25K通過靜電吸附裝載了未甲基化的CpG佐劑。通過物理擠出將CD47KO/CRT雙重生物工程腫瘤細(xì)胞膜涂覆在免疫佐劑納米顆粒 (PEI25k/CpG) 上，制備CD47KO/CRT雙重生物工程腫瘤細(xì)胞膜包衣納米粒(DBE@CCNPS)，促進(jìn)小鼠骨髓來源樹突狀細(xì)胞（BMDCs）對抗原和佐劑的內(nèi)吞，有效地刺激APCs，從而刺激腫瘤特異性效應(yīng)CD8⁺T細(xì)胞，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖 1. CD47KO/CRT雙生物工程與抗PD-L1抗體聯(lián)合抗腫瘤治療策略

本文的創(chuàng)新點(diǎn)

采用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)獲得CD47KO/CRT雙基因工程細(xì)胞。
設(shè)計(jì)雙基因工程細(xì)胞膜，巧妙地改變了腫瘤細(xì)胞膜表面的生物信號，增強(qiáng)了腫瘤抗原的免疫原性，并改善了DC對納米疫苗的攝取。
利用CpG與超支化的PEI25K構(gòu)成納米疫苗核心，CpG是一種免疫佐劑，具有很強(qiáng)的免疫刺激能力。
引入免疫檢查點(diǎn)抑制劑，促進(jìn)腫瘤免疫治療，并抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

研究表明，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)成功對CD47基因敲除（圖2），并且由于雙基因工程腫瘤細(xì)胞膜的特性，雙基因工程腫瘤細(xì)胞膜納米粒可提高BMDCs對其攝取（圖3）。其次，通過佐劑和抗原的不同組裝形式，對抗腫瘤效果產(chǎn)生影響（圖4）。此外，納米疫苗可形成皮下腫瘤疫苗庫，并能長期激活APCs。納米顆粒從溶酶體中逸出從而引發(fā)CD8+抗腫瘤免疫應(yīng)答。通過對腫瘤的免疫細(xì)胞的分析，表明聯(lián)合治療組腫瘤微環(huán)境中活化的CD8+T細(xì)胞數(shù)明顯高于其他各組，表明聯(lián)合治療逆轉(zhuǎn)了免疫抑制微環(huán)境，當(dāng)與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用時(shí)，PD-L1被顯著抑制，浸潤的T細(xì)胞可以保持其抗腫瘤活性，達(dá)到持續(xù)的抗腫瘤作用（圖5）。為后續(xù)雙重生物工程技術(shù)為個(gè)性化腫瘤疫苗的研制提供了新的思路。

圖2. 雙生物工程B16F10腫瘤細(xì)胞的鑒定及功能研究

圖3. DBE@CCNPS的理化鑒定和生物功能驗(yàn)證

圖4. 不同組裝形式的腫瘤納米疫苗的預(yù)防效果

圖5. 聯(lián)合療法激活腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞

山東省泰山學(xué)者，煙臺大學(xué)、濰坊中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院院長陳大全教授、中科院長春應(yīng)化所田華雨研究員、陳杰副研究員為論文的共同通訊作者，煙臺大學(xué)碩士研究生劉圣洋為本文的第一作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃 (2021YFB3800900)、國家自然科學(xué)基金 (51925305，51873208，51973217)、山東省泰山學(xué)者基金 (qnts20161035)、山東省自然科學(xué)基金 (ZR2019ZD24，ZR2019YQ30)、吉林省科學(xué)與技術(shù)發(fā)展計(jì)劃 (20200201075JC，20210509005RQ)等的資助支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.09.017

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（責(zé)任編輯：xu）

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