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  細(xì)菌性感染病，如細(xì)菌性肺炎和化膿性肝膿腫，在歷史上具有較高的發(fā)病率和死亡率，對(duì)人類(lèi)的生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。在過(guò)去的幾十年里，由于多重耐藥菌的出現(xiàn)，常規(guī)抗生素的治療效果下降，使細(xì)菌感染成為一個(gè)更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。除了細(xì)菌個(gè)體突變產(chǎn)生的耐藥機(jī)制外，耐藥性也是細(xì)菌的一種社會(huì)行為。當(dāng)細(xì)菌種群密度達(dá)到一定的閾值時(shí)，名為群體感應(yīng)（QS）的細(xì)菌通訊網(wǎng)絡(luò)被激活。細(xì)菌釋放QS信號(hào)分子來(lái)調(diào)節(jié)毒力和細(xì)胞外聚合物質(zhì)（EPS）的組成，以增強(qiáng)自身的侵襲力，抵抗免疫系統(tǒng)的清除。分泌的EPS將有活力的細(xì)菌緊緊包裹，使抗生素難以穿透并殺死細(xì)菌，這也是耐藥性的重要來(lái)源。現(xiàn)在，越來(lái)越多的研究已經(jīng)證明QS與細(xì)菌感染引起的疾病之間有密切關(guān)聯(lián)。QS調(diào)控下細(xì)菌增殖進(jìn)而形成的生物膜使內(nèi)部活菌更容易暴露在亞致死濃度下，從而形成新的耐藥機(jī)制。因此，抑制QS和生物膜形成是防治細(xì)菌感染的重要部分。因此，迫切需要新的抗感染藥物來(lái)解決這一難題。

  宿主防御肽（HDPs）是補(bǔ)充和加強(qiáng)現(xiàn)有細(xì)菌感染療法的最有前景的藥物之一，因?yàn)樗鼈兙哂袕V譜抗菌能力和較低的耐藥性誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。作為小分子藥物，同時(shí)得益于自氨基酸骨架帶來(lái)的兩親性，HDPs可以作用于循環(huán)系統(tǒng)治療體內(nèi)組織臟器感染。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，HDPs的臨床應(yīng)用仍然受到其較低的穩(wěn)定性和高昂制備成本的阻礙。為了解決這些局限性并找到有轉(zhuǎn)化潛力的抗菌劑，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了HDP模擬物。

  近日，浙江大學(xué)周民研究員團(tuán)隊(duì)和華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一種新型宿主防御肽模擬物，相比于天然抗菌肽具有更好的體內(nèi)穩(wěn)定性、更高的抗菌活性和更低的制備成本。相關(guān)成果在在美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）與中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)（CAST）合作推出的第一個(gè)科學(xué)伙伴期刊《Research》（首年IF=11.036）期刊上發(fā)表題為“Host Defense Peptide Mimicking β-Peptide Polymer Acting as a Dual-Modal Antibacterial Agent by Interfering Quorum Sensing and Killing Individual Bacteria Simultaneously”的研究論文。該模擬肽通過(guò)群體感應(yīng)干擾和細(xì)菌膜破壞雙重作用起到抗菌效果，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證對(duì)綠膿桿菌引起的肺炎和大腸桿菌引起的肝炎都有良好的治療作用，具有臨床轉(zhuǎn)化前景。

  該抗菌劑為新型HDP模擬物20:80-Bu:DM，其中非天然β-氨基酸被用于構(gòu)建肽支架，幫助該抗菌模擬物抵御蛋白酶的分解作用，同時(shí)能夠通過(guò)膜靶向的抗菌作用快速地裂解細(xì)菌單體。而對(duì)于生物膜這種更為常見(jiàn)的細(xì)菌群體生長(zhǎng)模式，同時(shí)也是傳統(tǒng)抗菌藥物要面臨的更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，該藥物能滲透并殺死其內(nèi)部的活菌。此外，該藥物對(duì)銅綠假單胞菌QS具有抑制作用，能減少其毒力因子的分泌，降低其致病性。在小鼠綠膿桿菌肺炎模型中，該藥物雙模式的抗菌效果得到了有效驗(yàn)證，器官中的活菌被清除，體內(nèi)生物膜的形成被抑制。而對(duì)于大腸桿菌引起的肝膿腫也具有良好的治療作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該新型模擬肽具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

  論文共同第一作者為浙江大學(xué)博士生酈婉琳和華東理工大學(xué)博士生肖希勉，周民研究員和劉潤(rùn)輝教授為論文的共同通訊作者。本研究得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院王凱教授的大力支持。上述研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。

  論文鏈接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0051