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  生物醫用水凝膠的濕粘附性能是其長效服役于生理環境的關鍵。在生理環境中，水分子在組織表面形成水化層，這阻礙了水凝膠中粘附分子和組織之間的界面接觸。此外，水分子會破壞水凝膠和組織之間的粘附力。近年來，基于貽貝粘附蛋白疏水端基和兒茶酚基團協同的水下粘附機理被廣泛關注。然而，兒茶酚衍生物和疏水基團種類繁多,水凝膠體內服役環境復雜，導致仿貽貝濕粘附水凝膠研發成本高、周期長，而且大量研究數據呈現碎片化特征，缺乏系統性和可比較性。因此，仿貽貝濕粘附水凝膠復雜的分子-結構-性能關系給其設計帶來了巨大的挑戰，嚴重制約了生物醫用水凝膠的研發進程。

  材料基因組計劃提出了將高通量實驗、理論計算和數據庫技術融合的策略，通過大數據技術優化篩選材料的組成和結構以得到更好的目標性能，可加快材料從設計、構建到應用的研發速度、降低研發成本。近日，西南交通大學醫學院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都大學張紅平研究員基于材料基因組方法，借鑒貽貝水下粘附機理，利用高通量實驗和理論計算，一次性構建了多種不同長度烷基鏈的疏水單體和兒茶酚衍生物組合的仿貽貝水凝膠，并對其濕粘附力進行了優化和篩選。結果表明，仿貽貝水凝膠的濕粘附力在很大程度上取決于疏水烷基鏈的長度：在水凝膠網絡中，較短長度的疏水烷基鏈具有較強的濕粘附強度，其通過有效地“排除”界面水分子，使得兒茶酚基團與基底接觸；而較長的疏水烷基鏈在水凝膠網絡通過強疏水相互作用形成“纏節”導致水凝膠網絡的剛性增加，界面“排水”能力減弱，降低了對外力的耗散能力，最終使得濕粘附強度降低。

  除了揭示兒茶酚與烷基鏈對仿貽貝水凝膠濕粘附力的影響，他們發現該水凝膠還具有超強止血和免疫調節的生物學效應，并結合高通量生物學評價，探討了兒茶酚和烷基鏈影響水凝膠生物學效應的機制。兒茶酚與烷基鏈激活 αvβ3和α5β1 整合素，通過Rac和ROCK/MLC/myosin II通路協同促進細胞粘附和鋪展。更重要的是，隨著網絡中兒茶酚的加入，水凝膠表現出良好的免疫調節能力，可以抑制炎癥，并減輕排異反應。此外，在將多巴胺修飾的導電碳納米管（pCNT）引入網絡后，水凝膠作為濕粘附電極被集成到可穿戴設備上，可用于在游泳期間連續監測人體心電圖，以及對活體豬心臟進行原位電刺激及監測。綜上，該工作表明利用高通量制備與表征，結合理論計算，通過調控水凝膠關鍵分子和結構優化和篩選其物理化學及生物學性能，可變革傳統水凝膠的研發理念和模式，加速生物醫用水凝膠的研發。

  相關研究以 “Tuning Water-Resistant Networks in Mussel-Inspired Hydrogels for Robust Wet Tissue and Bioelectronic Adhesion”為題發表在《ACS Nano》。西南交通大學醫學院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都大學張紅平研究員為共同通訊作者。西南交通大學博士研究生侯躍為論文的第一作者。該工作得到了國家自然科學基金、四川省重點研發計劃等項目支持。

圖1. 基于不同長度疏水單體和兒茶酚衍生物組合對仿貽貝濕粘附水凝膠進行高通量篩選。(a) 不同水凝膠的成分：主網絡（丙烯酰胺（AM）和丙烯酸（AA））、兒茶酚衍生物（多巴胺（DA）、沒食子酸（GA）和表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG））和疏水單體（丙烯酸甲酯 (C1)、丙烯酸乙酯 (C2)、丙烯酸丁酯 (C4)、丙烯酸己酯 (C6) 和丙烯酸十二烷基酯 (C12)）。 (b) 自制高通量篩選系統示意圖。 (c) 不同水凝膠對濕玻璃表面的濕粘附強度。（Control：不添加疏水單體）(d) 將濕粘附水凝膠集成到遙控車上，以快速從水中拾取輕物體。 (e) 濕粘附水凝膠用于從水中粘附和拾取重物。 (f) 濕粘附水凝膠在水沖洗下穩定地粘附在豬胃上。(g-i) 不同組合的仿貽貝水凝膠的濕粘附機制示意圖。

圖2. 水凝膠的機械性能。(a)拉伸應力-應變曲線，(b) 拉伸強度，(c) 拉伸應變，和 (d) 不同水凝膠的彈性模量。PDA-PAM-C2 水凝膠在具有 (e) 不同離子濃度和 (f) pH 值的液體環境中對玻璃的濕粘附強度。(g) PDA-PAM-C2 水凝膠對豬皮膚的重復濕粘附強度。(h) 爆破壓力測試示意圖。(i) PDA-PAM 和 PDA-PAM-C2 水凝膠的爆破壓力。

圖3. PDA-PAM-C2 水凝膠在具有水層的玻璃表面上的濕粘附過程的分子動力學 (MD) 模擬。(a) 初始狀態 (0 ps)。(b) 中間狀態 (5 ps)。(c) 最終狀態 (1200 ps)。(d) 濕玻璃表面不同水凝膠的 CED 和 IAE 計算值。

  PDA-PAM-C2 水凝膠具有兒茶酚基團和疏水性官能團，表現出細胞親和性并促進細胞粘附。通過高通量轉錄組測序發現GO富集分析中上調的基因有許多與細胞粘附相關。KEGG通路富集分析顯示， “肌動蛋白細胞骨架調節（regulation of actin cytoskeleton）”、“粘著斑（focal adhesion）”和“粘附連接（adherens junction）”通路顯著上調，這都表明 PDA 和 C2 促進了 L929 細胞的粘附。細胞粘附相關基因表達的差異顯示整合素相關基因被 PDA-PAM 和 PDA-PAM-C2 水凝膠上調，這表明 PDA 誘導 α5β1 整合素的顯著表達。對于 PDA-PAM-C2，αvβ3 整合素比其他組上調更多，表明 PDA 和 C2 對細胞粘附具有協同作用。另一方面，大多數粘著斑蛋白相關基因在 PDA-PAM 和 PDA- PAM-C2 水凝膠顯著上調，與這些水凝膠上增加的細胞粘附相匹配。

圖 4. 濕粘附水凝膠的細胞粘附性。(a) 培養第 3 天不同水凝膠上細胞的 CLSM 圖像。藍色：細胞核，綠色：粘著斑。(b) 不同水凝膠上每個細胞的粘著斑面積。 (c) PDA-PAM-C2 與 PAM 水凝膠中所有基因的 GO 分析。 BP：生物過程，MF：分子功能，CC：細胞成分。 (d) PDA-PAM-C2 與 PAM 水凝膠的富集 KEGG 通路。 (e-g) 差異表達基因的熱圖分析。 (h) PDA-PAM-C2 水凝膠上細胞粘附機制的示意圖。

圖 5. 水凝膠的止血性能。(a) 豬的止血模型示意圖。(b-d) PDA-PAM-C2 水凝膠對豬(b)動脈、(c)心臟和(d)肝臟止血性能的照片。白色箭頭：血液，綠色箭頭：水凝膠。(e) 在大鼠肝出血模型中使用不同水凝膠進行手術和止血的照片。 (f) 180 秒后每種水凝膠的出血量。(g) 不同水凝膠上紅細胞的 SEM 圖像。(h) 不同組的凝血指數。(i) PDA-PAM-C2 水凝膠的止血機制。

圖 6. 水凝膠的體內免疫調節和傷口修復能力。(a) 在 SD 大鼠皮下植入 14 天后，水凝膠周圍組織中炎癥和異物反應標志物的免疫熒光圖像。藍色：細胞核，紅色：α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA) 和 T 細胞 (CD3)。(b) 第 1 天和 (c) 第14天免疫熒光圖像的熒光強度。RAW 264.7細胞在不同水凝膠上的 (d) M1相關標記物和 (e) M2相關標記物的表達水平。(f) 在不同時間不同組處理的傷口的照片。(g) 14天后每組切片的蘇木精和伊紅染色。綠色箭頭代表傷口部位新形成的毛囊和膠原蛋白。(h) 新表皮組織厚度的量化。(i) 水凝膠傷口愈合機制示意圖。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.2c11053