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北化尹梅貞教授/秦蒙教授團隊 Small：基于苝酰亞胺的近紅外二區光熱試劑用于原位腦膠質瘤診療

2023-03-04 來源：高分子科技

腦膠質瘤（glioblastomas, GBM）是一種惡性神經系統疾病，開發診療新策略十分迫切。光熱治療及光聲成像因其時空可控及高成像分辨率等優勢，為腦腫瘤診療提供新思路。然而，用于腦膠質瘤診療的光熱試劑受到腦部結構特殊性的限制：1）光照時激光需穿透顱骨及腦組織，因此需要組織穿透性更深的吸收波段，相較于近紅外一區（NIR-I，600-900 nm），近紅外二區（NIR-II, 1000-1700 nm）的吸收波段可以實現更深的組織滲透性以及更小的組織光毒性；2）腦部存在血腦屏障（BBB）限制光熱劑（PTA）進入腦實質及腫瘤組織，降低了光熱試劑的效率及成像精確性。因此，開發具有NIR-II吸收及BBB穿透性的光熱試劑十分重要。

近日，北京化工大學尹梅貞教授、秦蒙教授團隊報道了一種苝酰亞胺基的NIR-II光熱試劑（N1），應用于腦膠質瘤的精準診療。該工作以“NIR-II Perylene Monoimide-Based Photothermal Agent with Strengthened Donor-Acceptor Conjugation for Deep Orthotopic Glioblastoma”為題，發表于《Small》。首先通過雙重修飾策略，引入強電子供體二氨基蒽醌到兩個苝單酰亞胺單元以構建供體-受體（D-A）結構，隨后通過閉環反應進一步擴展π共軛度，合成NIR-II吸收的光熱小分子（N1）。在利用可與BBB表面受體作用的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（MPC）的兩親性功能聚合物對N1進行包裹，制備出可受體介導跨越BBB的N1@2P NPs納米顆粒（圖1a），具有顯著的血腦屏障穿透性，可實現深層原位腦膠質瘤的近紅外二區的光聲成像及光熱治療（圖 1b）。

圖1（a）N1小分子化學結構及N1@2P NPs制備示意圖；（b）N1@2P NPs通過尺寸效應和受體介導穿透血腦屏障，實現深層原位腦膠質瘤光熱診療示意圖。

首先，利用“推電子”的二氨基蒽醌作為偶聯劑將兩個苝酰亞胺偶聯，隨后閉環構建具有D-A結構及大π共軛的N1小分子，使其吸收紅移至近紅外二區（1000 nm-1400 nm）（圖2a），且兼具優異的光熱轉化效率（53.8±1.8%）和光聲性能（圖2b和2c）。N1分別與含/不含MPC的兩親性聚合物共組裝形成N1@2P NPs/N1@F NPs。在細胞水平均具有良好的生物相容性（圖2d和2e），經0.8 W/cm²的1064 nm激光照射后，N1@2P NPs及N1@F NPs能夠有效升溫殺傷腫瘤細胞（圖2f 和2g）。

圖2（a）N1@2P NPs水溶液的NIR-II吸收光譜；（b）不同濃度的N1@2P NPs在1064 nm（1 W/cm²）激光照射下的光熱升溫效果；（c）不同濃度的N1@2P NPs的光聲信號圖片；N1@2P NPs和N1@F NPs對（d） bEnd.3和（e）U251細胞暗毒性測試及對（f）U251細胞光熱殺傷效果（1064 nm，0.8 W/cm²，5 min）；（g）U251細胞死活染色分析。

隨后，探究N1@2P NPs的血腦屏障穿透性，將N1@2P NPs和N1@F NPs（10mg/ml）尾靜脈注射給健康小鼠，N1@2P NPs組表現出明顯高于N1@F NPs組的光聲信號（圖3a），表明N1@2P NPs具有更佳的血腦屏障穿透性并可以更高效的在腦組織富集。為了進一步驗證N1@2P NPs血腦屏障穿透性，通過心臟灌注排除血管中NPs的干擾（圖 3b, c, e），小粒徑的N1@2P NPs（26 nm）表現更優的光聲信號。以上結果表明利用MPC-受體介導轉運遞送策略并調節適當的納米粒徑，可有效提高N1@2P NPs血腦屏障穿透性，從而提高光聲成像精度及光熱治療效果。

圖3（a）不同組別健康小鼠腦部光聲信號強度；（b）心臟灌注后小鼠腦部表觀圖片；（c, e）不同組別離體腦組織光聲信號及強度分析，N1@2P-1 ~26 nm, N1@2P-2 ~100 nm, N1@2P-3 ~200 nm；（d, f）小鼠原位腦腫瘤組織隨時間變化的光聲信號圖片和定量分析。

N1@2PMPC-F127和N1@F127通過尾靜脈注射進入建模成功的原位腦腫瘤小鼠體內，劑量為10 mg/kg，給藥后不同時間點監測腦腫瘤部位的信號強度，如圖3d所示，發現注射后8 h為最佳富集時間，同時通過材料良好的光聲信號可視化小鼠原位腦腫瘤的位置尺寸等，而且具有較好的成像分辨率及穿透顱骨的特點。隨后在最佳富集時間實施光照（1064nm，5 W/cm²，10min），N1@2P NPs組的溫度升高到約51 ^oC（圖4a和4b），證實了N1@2P NPs 可以更高效地穿越 BBB后在腫瘤組織中富集。光熱治療后N1@2P NPs組表現出最為顯著抑制效果（圖4d）及最長時間的存活率（圖4e），進一步證明了利用MPC受體介導促進了N1血腦屏障穿透提高了治療效果。通過骨髓Wright染色、免疫組化、血液生化指標均表明N1@2P NPs具有較高的生物安全性。

圖4 （a，b）原位腦腫瘤組織光照升溫曲線及紅外照片；（c，d）光熱治療后原位腦腫瘤組織自發熒光監測；（e）小鼠存活時間；（f）小鼠體重變化；（g）小鼠骨髓Wright染色;（h）H&E器官染色。

綜上，本研究通過引入D-A結構和延長π共軛體系的修飾策略，首次構建了苝酰亞胺基NIR-II吸收光熱試劑。通過組裝調控納米粒子尺寸，并通過受體介導主動的遞送策略，賦予N1高效的血腦屏障穿透性。將其應用于深層原位腦腫瘤模型，實現高分辨率的近紅外二區光聲成像和顯著的光熱治療功效，為NIR-II光熱試劑的開發提供理論依據，并為改善腦腫瘤的診療現狀奠定基礎。

該論文通訊作者為北京化工大學尹梅貞教授、秦蒙教授，第一作者為管君博士。該研究工作得到國家自然科學基金（52130309，22201156，52003021）等資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202300203

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（責任編輯：xu）

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