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  近日，湖南大學生命醫學交叉研究院史俊峰課題組在白癜風藥物的研發中取得重要進展，開發出MC1R多肽激動劑凝膠制劑用于白癜風的治療，相關成果以“MC1R Peptide Agonist Self-Assembles into a Hydrogel That Promotes Skin Pigmentation for Treating Vitiligo”為題在ACS Nano（IF=18）上發表。

  白癜風是一種色素脫失疾病，其主要病理特征是皮膚黑色素細胞功能喪失，無法正常分泌黑色素，導致皮膚表層出現白斑，全球發病率為0.5~2.0%。目前美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）都未批準任何用于治療白癜風的藥物。臨床上對于白癜風的治療可分為光照治療、手術治療和局部治療。然而這些治療方法均無法逆轉其進展、且副作用大，因此開發新的藥物來治療白癜風至關重要。

圖1. MC1R多肽激動劑凝膠制劑促進皮膚色素沉著示意圖

  黑素皮質素受體（melanocortin receptors，MCR）是一種G蛋白偶聯受體，共有5個亞型（MC1R~MC5R），分別調控不同的生理功能。其中MC1R與皮膚和毛發色素沉著密切相關，因此MC1R是白癜風治療的潛在靶點。MC1R與促黑素細胞刺激素MSH結合可刺激黑色素細胞，通過一系列級聯反應合成黑色素。但MSH有三個亞型（a, b, g-MSH），單個亞型可同時調控幾個MCR成員，不具備特異性。因此，受體特異性是靶向MC1R藥物開發中亟待解決的難題。

  在藥物篩選中發現γ-MSH 類似物 （YVLGHFLFDRFG-NH₂）在MC1R上有較好的選擇性和效率。但該線性多肽容易降解，半衰期短（小于30 min），難以成藥。多肽穩定性差是限制多肽成藥的關鍵問題。針對上述問題，團隊偶然發現該多肽MC1R激動劑能夠在生理條件下發生組裝并形成凝膠。形成的組裝體可以遮擋酶切位點的暴露，從而提高其穩定性（48 h后依然有50%存留）。該激動劑特異性結合MC1R后，通過上調酪氨酸酶（tyrosinase）活性、酪氨酸相關蛋白（TRP1，TRP2）和酪氨酸酶的蛋白表達水平促進黑色素的生成。在豬皮離體組織及小鼠活體上均能有效促進黑色素生成，且凝膠制劑比游離多肽分子具有更好的藥效。實驗表明該激動劑具有良好的血液和組織相容性。

  本研究首次系統性研究了調控MC1R的功能來治療白癜風，為白癜風的治療提供了候選新藥。目前該藥物正在進行透皮給藥研究，并已經申報了PCT專利和中國專利，還獲得生物醫藥公司資助進行臨床轉化研究。

圖2. MC1R多肽激動劑理化性質表征和藥效研究

  湖南大學生命醫學交叉研究院的碩士研究生朱辭和博士研究生李婷婷為本文共同第一作者，史俊峰教授為本文通訊作者。本研究也獲得國家自然科學基金、湖南省自然科學基金、國家青年拔尖人才支持計劃以及湖南大學啟動基金的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01960

作者簡介

  史俊峰，湖南大學生命醫學交叉研究院教授/博士生導師，國家高層次青年人才。博士畢業于 Brandeis University (2009-2015)，隨后進入美國國立癌癥研究所(NIH/NCI)從事博士后工作。2019年5月加入湖南大學。長期從事多肽醫藥工程的研究工作，在Nat Nanotechnol.、J. Am.Chem.Soc、Angew.Chem.In.Ed.等國際高水平雜志上發表論文70篇，引用次數過5500次，H-index為36(Google Scholar)，成果多次被美國領域專業媒體C@EN報道。申請及獲批的專利12個，其中PCT專利2個，獲授權美國專利1個。目前主持包括國家自科基金、湖南省自科基金、生物醫藥公司橫向項目10余項。