微針經(jīng)皮給藥是一種非侵入性技術(shù)，通過穿透角質(zhì)層，將微量藥物遞送至皮膚及循環(huán)系統(tǒng)。這種技術(shù)增強(qiáng)了藥物的吸收與生物利用度，降低了所需劑量，同時(shí)賦予微針持續(xù)釋放的特性，提供穩(wěn)定的治療效果。然而，目前廣泛應(yīng)用的可溶解型微針在藥物釋放后缺乏對(duì)深度和擴(kuò)散范圍的精確控制，尤其在厚皮膚或深層組織中限制了其應(yīng)用。研究者們正致力于實(shí)現(xiàn)藥物釋放的精確控制，探索如磁場(chǎng)和光基控制等外部方法，但這些方法常需復(fù)雜設(shè)備，增加了使用難度和成本。一些研究者還試圖通過靶向模塊改進(jìn)藥物擴(kuò)散方向，但這可能增加安全隱患并阻礙應(yīng)用。近年來，氣體療法引起關(guān)注，通過氣體驅(qū)動(dòng)藥物釋放，提供了一種創(chuàng)新的方法。然而，現(xiàn)有的氣體生成材料在反應(yīng)條件和持續(xù)性上存在限制。
近期，天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院/天津大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭斌團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種微生物驅(qū)動(dòng)的氣動(dòng)微針給藥系統(tǒng)，利用封裝的產(chǎn)氣微生物（如腸桿菌ATCC 13048）持續(xù)產(chǎn)生氫氣，提供藥物深層滲透的推進(jìn)力。這種創(chuàng)新結(jié)合了微生物的產(chǎn)氣機(jī)制與經(jīng)皮藥物釋放，能夠主動(dòng)將藥物推送到更深層組織，有效克服皮膚阻力，從而實(shí)現(xiàn)藥物的深層擴(kuò)散。在銀屑病的治療中，過度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞是導(dǎo)致表皮增厚的主要原因。他們的微生物驅(qū)動(dòng)微針技術(shù)通過在微針內(nèi)封裝產(chǎn)氣微生物，持續(xù)產(chǎn)生氣體，從而推動(dòng)藥物深入增厚的表皮，直接靶向過度增殖的細(xì)胞。這不僅抑制了異常增殖，還減少了炎癥，顯著改善了銀屑病癥狀。此技術(shù)為微針給藥提供了創(chuàng)新解決方案，實(shí)現(xiàn)了按需和可控的藥物遞送。
微生物作為氣動(dòng)力源的潛力
腸桿菌（E.A.）作為一種常見的腸道微生物，能夠有效發(fā)酵多種糖類（如葡萄糖、乳糖和蔗糖）并持續(xù)產(chǎn)生氣體，主要生成氫氣（H?）。研究表明，E.A.的氣體生產(chǎn)與底物濃度、培養(yǎng)時(shí)間和接種量密切相關(guān)。通過氣相色譜分析，E.A.在適宜條件下（如20 mg/mL的葡萄糖濃度）可在12小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生高達(dá)28.7 mL的氣體，最大氣體生產(chǎn)速率達(dá)到1.65 mL/s。為了展示其作為微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)的潛力，實(shí)驗(yàn)中通過瓊脂試管觀察到，E.A.可推動(dòng)瓊脂達(dá)到最大位移12 mm，顯示出約0.04 N的推進(jìn)力。這些結(jié)果為E.A.在動(dòng)態(tài)氣體療法中的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)，表明其有潛力作為氣動(dòng)力源。
圖2 微生物有潛力作為氣動(dòng)力的來源
微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針的制備與驗(yàn)證
圖3 微生物微引擎微針（MM-MNs）的制備和細(xì)菌活性驗(yàn)證
微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針（MM-MNs）氣體穿透深度與藥物釋放性能的表征
為了確保微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針（MM-MNs）的有效功能，必須定量評(píng)估其氣體生產(chǎn)能力及持續(xù)時(shí)間。研究表明，通過調(diào)整微針中加載的葡萄糖濃度，可以有效控制氣體的生成。實(shí)驗(yàn)中制備了不同濃度的微針，結(jié)果顯示30 mg/mL葡萄糖的微針具備最長(zhǎng)的氣體生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間及最大氣體產(chǎn)量。此外，MM-MNs的氣體穿透能力通過插入豬皮進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示在不同厚度的皮膚中，氣體滲透能力保持良好，特別是在5 mm厚度時(shí)仍能有效滲透。這為微針在推動(dòng)藥物進(jìn)入組織方面提供了重要基礎(chǔ)。綜合數(shù)據(jù)表明，E.A.所產(chǎn)生的氣體能夠滲透至真皮層，最大滲透深度超過5 mm，展示了其作為氣動(dòng)馬達(dá)在藥物遞送中的巨大潛力。
圖5 微生物微引擎微針（MM-MNs）藥物輸送性能的表征。
藥物在皮下的擴(kuò)散受微生物發(fā)動(dòng)機(jī)的氣體產(chǎn)生行為控制
圖6 藥物在皮下的擴(kuò)散受微生物引擎產(chǎn)生氣體行為的控制。
使用微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針（MM-MNs）治療牛皮癬
圖7 微生物微引擎微針（MM-MNs）對(duì)慢性銀屑病治療的療效。
總結(jié)
該研究提出了一種具有可調(diào)推進(jìn)力的活體微針微引擎系統(tǒng)，利用內(nèi)部加載的產(chǎn)氣微生物實(shí)現(xiàn)氣體動(dòng)力學(xué)的驅(qū)動(dòng)。這種系統(tǒng)顯著增強(qiáng)了微針在皮膚下的藥物溶解與釋放能力，提高了透皮給藥的深度和擴(kuò)散效率。所開發(fā)的微針基質(zhì)由PEGDA制成，包裹腸桿菌（E.A.），展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)金屬基材的優(yōu)越特性。微生物的持續(xù)氣體產(chǎn)生可施加超過0.04 N的推動(dòng)力，使藥物深度可達(dá)1000 μm，較傳統(tǒng)微針提高200%以上的輸送效率。此外，微針中微生物的隔離設(shè)計(jì)有效防止了組織損傷，保證了生物相容性。在牛皮癬小鼠模型中，該系統(tǒng)通過輸送卡泊三醇顯著改善了癥狀，顯示出其在治療深層組織病變方面的潛力。氣體在皮膚微環(huán)境中的擴(kuò)散和壓力分布是藥物輸送的關(guān)鍵因素。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氣體在皮膚中的擴(kuò)散表現(xiàn)出顯著的橫向和縱向特性，形成的局部高壓環(huán)境有助于藥物向深層擴(kuò)散。通過調(diào)節(jié)微針中葡萄糖濃度，可以控制氣體的釋放速度和藥物的擴(kuò)散范圍。未來研究應(yīng)著重于微針孔中氣體擴(kuò)散的物理模型及其對(duì)藥物輸送的影響，尤其是高分子量藥物的傳輸效率。此外，探索不同類型的微生物及其氣體成分的潛在療效，將進(jìn)一步拓展該技術(shù)的應(yīng)用范圍。通過設(shè)計(jì)環(huán)境響應(yīng)的活微生物氣動(dòng)微針，結(jié)合疾病特異性因素，進(jìn)一步增強(qiáng)其藥物釋放的可控性和效率，從而提供一種創(chuàng)新的藥物輸送策略。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53280-8
