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天津醫(yī)科大學(xué)/天津大學(xué)鄭斌團(tuán)隊(duì) Nat. Commun.:產(chǎn)氫生物活微針促進(jìn)深層透皮給藥
2024-10-19  來源:高分子科技

  微針經(jīng)皮給藥是一種非侵入性技術(shù),通過穿透角質(zhì)層,將微量藥物遞送至皮膚及循環(huán)系統(tǒng)。這種技術(shù)增強(qiáng)了藥物的吸收與生物利用度,降低了所需劑量,同時(shí)賦予微針持續(xù)釋放的特性,提供穩(wěn)定的治療效果。然而,目前廣泛應(yīng)用的可溶解型微針在藥物釋放后缺乏對(duì)深度和擴(kuò)散范圍的精確控制,尤其在厚皮膚或深層組織中限制了其應(yīng)用。研究者們正致力于實(shí)現(xiàn)藥物釋放的精確控制,探索如磁場(chǎng)和光基控制等外部方法,但這些方法常需復(fù)雜設(shè)備,增加了使用難度和成本。一些研究者還試圖通過靶向模塊改進(jìn)藥物擴(kuò)散方向,但這可能增加安全隱患并阻礙應(yīng)用。近年來,氣體療法引起關(guān)注,通過氣體驅(qū)動(dòng)藥物釋放,提供了一種創(chuàng)新的方法。然而,現(xiàn)有的氣體生成材料在反應(yīng)條件和持續(xù)性上存在限制。


  近期,天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院/天津大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭斌團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種微生物驅(qū)動(dòng)的氣動(dòng)微針給藥系統(tǒng),利用封裝的產(chǎn)氣微生物(如腸桿菌ATCC 13048)持續(xù)產(chǎn)生氫氣,提供藥物深層滲透的推進(jìn)力。這種創(chuàng)新結(jié)合了微生物的產(chǎn)氣機(jī)制與經(jīng)皮藥物釋放,能夠主動(dòng)將藥物推送到更深層組織,有效克服皮膚阻力,從而實(shí)現(xiàn)藥物的深層擴(kuò)散。在銀屑病的治療中,過度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞是導(dǎo)致表皮增厚的主要原因。他們的微生物驅(qū)動(dòng)微針技術(shù)通過在微針內(nèi)封裝產(chǎn)氣微生物,持續(xù)產(chǎn)生氣體,從而推動(dòng)藥物深入增厚的表皮,直接靶向過度增殖的細(xì)胞。這不僅抑制了異常增殖,還減少了炎癥,顯著改善了銀屑病癥狀。此技術(shù)為微針給藥提供了創(chuàng)新解決方案,實(shí)現(xiàn)了按需和可控的藥物遞送。


圖1 微生物微引擎微針(MM-MNs)的制備、應(yīng)用原理和過程。

微生物作為氣動(dòng)力源的潛力


  腸桿菌(E.A.)作為一種常見的腸道微生物,能夠有效發(fā)酵多種糖類(如葡萄糖、乳糖和蔗糖)并持續(xù)產(chǎn)生氣體,主要生成氫氣(H?)。研究表明,E.A.的氣體生產(chǎn)與底物濃度、培養(yǎng)時(shí)間和接種量密切相關(guān)。通過氣相色譜分析,E.A.在適宜條件下(如20 mg/mL的葡萄糖濃度)可在12小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生高達(dá)28.7 mL的氣體,最大氣體生產(chǎn)速率達(dá)到1.65 mL/s。為了展示其作為微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)的潛力,實(shí)驗(yàn)中通過瓊脂試管觀察到,E.A.可推動(dòng)瓊脂達(dá)到最大位移12 mm,顯示出約0.04 N的推進(jìn)力。這些結(jié)果為E.A.在動(dòng)態(tài)氣體療法中的應(yīng)用提供了基礎(chǔ),表明其有潛力作為氣動(dòng)力源。


圖2 微生物有潛力作為氣動(dòng)力的來源


微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針的制備與驗(yàn)證


  為實(shí)現(xiàn)微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針(MM-MNs)的開發(fā),我們將活性腸桿菌包裹在聚乙烯醇二丙烯酸酯(PEGDA)基質(zhì)中,通過真空抽吸和UV照射固化。研究驗(yàn)證了E.A.在此過程中保持活性,并能持續(xù)產(chǎn)生氣體以維持基本生理功能。UV照射時(shí)間對(duì)細(xì)菌活性影響甚微,5秒的照射幾乎不影響細(xì)菌存活率。通過顯微鏡觀察,微針的結(jié)構(gòu)在微生物包裹前后保持一致,且其刺穿力(約0.6 N)足以穿透皮膚。熒光顯微鏡顯示大部分微生物保持高活性,即使在室溫下也能維持活性24小時(shí)以上。這些結(jié)果為微針中活性微生物的氣體生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ),推動(dòng)了氣動(dòng)馬達(dá)微針的研發(fā),具有廣闊的應(yīng)用前景。


圖3 微生物微引擎微針(MM-MNs)的制備和細(xì)菌活性驗(yàn)證

微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針(MM-MNs)氣體穿透深度與藥物釋放性能的表征


  為了確保微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針(MM-MNs)的有效功能,必須定量評(píng)估其氣體生產(chǎn)能力及持續(xù)時(shí)間。研究表明,通過調(diào)整微針中加載的葡萄糖濃度,可以有效控制氣體的生成。實(shí)驗(yàn)中制備了不同濃度的微針,結(jié)果顯示30 mg/mL葡萄糖的微針具備最長(zhǎng)的氣體生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間及最大氣體產(chǎn)量。此外,MM-MNs的氣體穿透能力通過插入豬皮進(jìn)行測(cè)試,結(jié)果顯示在不同厚度的皮膚中,氣體滲透能力保持良好,特別是在5 mm厚度時(shí)仍能有效滲透。這為微針在推動(dòng)藥物進(jìn)入組織方面提供了重要基礎(chǔ)。綜合數(shù)據(jù)表明,E.A.所產(chǎn)生的氣體能夠滲透至真皮層,最大滲透深度超過5 mm,展示了其作為氣動(dòng)馬達(dá)在藥物遞送中的巨大潛力。


  通過用羅丹明染料模擬藥物釋放,實(shí)驗(yàn)表明微生物氣動(dòng)力顯著促進(jìn)了藥物的釋放。使用不同濃度的葡萄糖基質(zhì),結(jié)果顯示在較高的濃度下,藥物的滲透深度顯著增強(qiáng),尤其是在500 μm以上的深度表現(xiàn)出明顯差異。進(jìn)一步用臨床藥物卡泊三醇替代羅丹明進(jìn)行測(cè)試,結(jié)果顯示負(fù)載卡泊三醇(Carpotriol)和微生物的微針(CMM-MNs)組的皮下組織中藥物濃度顯著提高。這表明微生物氣動(dòng)微針能夠有效促進(jìn)藥物在動(dòng)物組織中的深層滲透,提升了藥物的生物利用度,減少了所需劑量和潛在副作用,尤其在需要快速緩解癥狀的情況下,為藥物遞送提供了更快速的解決方案。


圖4 微生物微引擎微針(MM-MNs)氣體滲透深度的表征。


圖5 微生物微引擎微針(MM-MNs)藥物輸送性能的表征。


藥物在皮下的擴(kuò)散受微生物發(fā)動(dòng)機(jī)的氣體產(chǎn)生行為控制


  微生物微針(MM-MNs)通過E.A.驅(qū)動(dòng)的氣體產(chǎn)生行為顯著提高了經(jīng)皮藥物遞送的效率和深度。本研究通過設(shè)置24小時(shí)的觀察期,量化了模擬藥物在皮膚中的擴(kuò)散特性,發(fā)現(xiàn)藥物在表皮層內(nèi)1?2小時(shí)內(nèi)迅速擴(kuò)散,而在深層皮膚組織中的擴(kuò)散則在4小時(shí)后顯著增加。這一過程與E.A.的氣體產(chǎn)生密切相關(guān),氣體的釋放導(dǎo)致皮下壓力變化,從而促進(jìn)藥物的擴(kuò)散。研究結(jié)果表明,E.A.的氣體產(chǎn)生過程與藥物的擴(kuò)散深度和速率呈現(xiàn)出明顯的時(shí)間依賴關(guān)系,強(qiáng)調(diào)了微生物微針在藥物輸送中的潛力和重要性。


圖6 藥物在皮下的擴(kuò)散受微生物引擎產(chǎn)生氣體行為的控制。


使用微生物微發(fā)動(dòng)機(jī)微針(MM-MNs)治療牛皮癬


  在牛皮癬的治療研究中,微生物氣動(dòng)微針被用于經(jīng)皮給藥卡泊三醇,克服了傳統(tǒng)治療方法的局限性。通過咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠模型評(píng)估治療效果,結(jié)果顯示CMM-MNs組的療效最佳,炎癥因子水平最低,且未顯示顯著的肝腎毒性。這一發(fā)現(xiàn)支持了微生物微針的臨床應(yīng)用潛力。此外,觀察到未加載藥物的MM-MNs組在非持續(xù)建模實(shí)驗(yàn)中也顯示出顯著的治療效果,提示活性微生物產(chǎn)生的氣體可能對(duì)炎癥反應(yīng)有一定緩解作用。進(jìn)一步的研究表明,氫氣(H2)可能通過抗氧化和抗炎特性改善牛皮癬癥狀。這些發(fā)現(xiàn)為微生物微針在免疫介導(dǎo)疾病的治療提供了新的思路。


圖7 微生物微引擎微針(MM-MNs)對(duì)慢性銀屑病治療的療效。


總結(jié)


  該研究提出了一種具有可調(diào)推進(jìn)力的活體微針微引擎系統(tǒng),利用內(nèi)部加載的產(chǎn)氣微生物實(shí)現(xiàn)氣體動(dòng)力學(xué)的驅(qū)動(dòng)。這種系統(tǒng)顯著增強(qiáng)了微針在皮膚下的藥物溶解與釋放能力,提高了透皮給藥的深度和擴(kuò)散效率。所開發(fā)的微針基質(zhì)由PEGDA制成,包裹腸桿菌(E.A.),展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)金屬基材的優(yōu)越特性。微生物的持續(xù)氣體產(chǎn)生可施加超過0.04 N的推動(dòng)力,使藥物深度可達(dá)1000 μm,較傳統(tǒng)微針提高200%以上的輸送效率。此外,微針中微生物的隔離設(shè)計(jì)有效防止了組織損傷,保證了生物相容性。在牛皮癬小鼠模型中,該系統(tǒng)通過輸送卡泊三醇顯著改善了癥狀,顯示出其在治療深層組織病變方面的潛力。氣體在皮膚微環(huán)境中的擴(kuò)散和壓力分布是藥物輸送的關(guān)鍵因素。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),氣體在皮膚中的擴(kuò)散表現(xiàn)出顯著的橫向和縱向特性,形成的局部高壓環(huán)境有助于藥物向深層擴(kuò)散。通過調(diào)節(jié)微針中葡萄糖濃度,可以控制氣體的釋放速度和藥物的擴(kuò)散范圍。未來研究應(yīng)著重于微針孔中氣體擴(kuò)散的物理模型及其對(duì)藥物輸送的影響,尤其是高分子量藥物的傳輸效率。此外,探索不同類型的微生物及其氣體成分的潛在療效,將進(jìn)一步拓展該技術(shù)的應(yīng)用范圍。通過設(shè)計(jì)環(huán)境響應(yīng)的活微生物氣動(dòng)微針,結(jié)合疾病特異性因素,進(jìn)一步增強(qiáng)其藥物釋放的可控性和效率,從而提供一種創(chuàng)新的藥物輸送策略。


  以上研究成果近期以“Microbial microneedle microengine for depth drug delivery”為題,發(fā)表在《Nature Communications》上。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(32271400)的資助和支持。


  論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-53280-8

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