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福州大學石賢愛教授/楊建民教授課題組 AFM：仿生微結構Janus生物粘合劑用于預防腹腔和子宮粘連

2024-03-06 來源：高分子科技

術后粘連是手術創傷后損傷部位與鄰近器官或組織之間形成的異常組織增生，多見于腹膜、子宮、肌腱、心臟等軟組織。主要形成誘因包括機械損傷、出血、異物反應、氧化應激、炎癥反應等。術后粘連引起的并發癥嚴重影響患者的身心健康，甚至可能危及生命。例如，90%的腹部手術后患者會出現術后腹腔粘連，從而引起慢性盆腔疼痛、腸梗阻、器官功能障礙等急性并發癥。此外，接受剖宮產、刮宮或子宮肌瘤切除術的女性易發生宮腔粘連（IUA），可能進一步導致不孕問題。具有濕粘附特性的物理屏障材料可以在有水、血液和滲出液存在的情況下粘附在內臟器官表面而無需縫合，從而防止組織進一步粘附并促進創面愈合。然而，組織基質表面存在的水化層嚴重阻礙了粘合劑與基質之間的相互作用，導致大多數報道的粘合劑濕粘合作用失敗。同時，粘合劑的溶脹作用降低了粘附界面處粘附作用基團的密度，從而降低了耗散矩陣的機械強度。此外，現有粘合劑無差別的雙面粘連特性增加了術后粘連的風險。

在自然界中，一些海洋生物，如藤壺、貽貝和沙堡蠕蟲，通過分泌含有兒茶酚基團的物質緊密附著于潮濕材料表面。因此，借助兒茶酚基團與基質表面之間的氫鍵和共價交聯等相互作用原理，已開發出大量具備濕粘合特性的仿生生物粘合劑。但是，單純依靠兒茶酚基團作用的粘合劑仍然受到水化層的影響，從而導致實際應用過程中粘合劑的粘附穩定性和強度急劇降低。近年來，基于脫水粘合機制制備的濕粘附粘合劑引起了廣泛關注。其中，具有微結構的粘合劑可以通過毛細管作用力快速吸收界面上的流體，該方式比無微結構的干基質或利用疏水排斥液體效應的粘合劑更快、更有效。因此，將簡單的毛細管液體吸收作用與兒茶酚基團介導的粘附機制相結合，有望實現穩定、增強的濕粘附效果。

基于以上思路，福州大學生物科學與工程學院石賢愛教授和楊建民教授課題組，在前期非對稱生物材料和仿生粘附研究的基礎上，開發了一種生物啟發的微結構Janus生物粘合劑（OD/GM@PG），包含濕粘附內層和防粘附外層，用于防止術后粘連。其中，Janus生物粘合劑的濕粘附內層由兒茶酚改性的氧化透明質酸（OD）和甲基丙烯酰化明膠（GM）制備；防粘附外層由聚ε-己內酯（PCL）和明膠制備。兩層界面通過共價/非共價鍵合和纏結聚合物的機械互鎖緊密連接。與干燥基質或疏水排斥液體效應粘合劑相比，Janus生物粘合劑依靠毛細吸力能夠更快、更有效地吸收界面水分。Janus生物粘合劑通過氫鍵和共價交聯提供界面粘合力，能夠對各種組織（如皮膚、胃和盲腸）產生優異的濕粘附效果。此外，光滑的防粘附外層還能抵抗摩擦應力和防止細胞粘附，從而有效預防術后粘連。

圖1. Janus生物粘合劑（OD/GM@PG）的制備流程與濕粘附示意圖

Janus生物粘合劑具有良好的柔韌性，能夠粘附在不規則的組織表面。同時，OD/GM粘合劑和PG靜電紡絲膜通過共價/非共價交聯和滲透作用緊密結合，從而防止內外兩層分離。隨著OD濃度的增加，生物粘合劑的孔徑逐漸增大，表明其內部交聯網絡逐漸減小。孔隙較大的OD/GM-3組表面具有約46°的接觸角，從而產生更快速和更大的液體吸收效果。OD/GM粘合劑的干燥性和大孔特性加速了界面液體的吸收。特別是，光滑的靜電紡絲外層能夠減輕摩擦應力，粗糙的粘合劑內層能夠增強與組織的無縫接觸。Janus生物膠粘劑具有良好的力學性能，能避免受外力損傷后脫落。此外，生物粘合劑具有生物可降解性，可滿足體內植入的要求。

圖2. Janus 生物粘合劑結構以及毛細管作用力模擬

由于器官創傷修復不可避免地涉及潮濕和動態的生理環境，因此持久的濕粘附特性對于生物粘合劑的實際應用至關重要。Janus生物粘合劑的OD/GM粘附層對潮濕的豬皮具有很高的粘附性，而PG靜電紡絲外層的粘附性可以忽略不計。值得注意的是，Janus生物粘合劑的剪切強度和界面韌性分別高達98 kPa和325 J/m²，遠高于市售纖維蛋白膠或氰基丙烯酸酯膠。該生物粘合劑的優異濕粘附效果可能歸因于其快速吸水能力（通過毛細吸力）和隨后形成的多種粘合機制（包括氫鍵、邁克爾加成和希夫堿反應）的協同效應。OD/GM@PG依靠毛細作用和氫鍵作用在30秒內就達到了較高的粘附強度，并隨著共價鍵的形成，其粘附效果進一步增強。此外，Janus生物粘合劑依靠共價/非共價相互作用和滲透效應與器官（腸、胃和肺）緊密結合。

圖3. Janus生物粘合劑粘附性能表征

通常，傷口處的血腫會加劇組織粘連的發生和發展。Janus生物粘合劑在10秒內能夠密封出血的傷口，并能吸附紅細胞和激活血小板，從而提供優異的止血效果。體內結果表明，商業敷料組（Gynecare Interceed）和空白對照組出現嚴重的組織粘連，整體療效不理想。相反，Janus生物粘合劑組的大鼠幾乎沒有出現粘連，表明其能夠有效預防組織粘連。值得注意的是，Janus生物粘合劑能夠降低傷口處的炎癥反應和調節纖維蛋白的溶解。

圖4. Janus生物粘合劑防腹腔粘連效果

在大鼠體內構建了類似于人類IUA的子宮內膜刮除模型，以評估Janus生物粘合劑的術后抗粘連和治療效果。結果表明，Janus生物粘合劑可以顯著減輕子宮內膜纖維化，從而預防宮腔粘連的發生。此外，生物粘合劑能夠促進子宮內膜的血管和腺體生成，從而促進子宮內膜的修復。子宮內膜上的蘑菇狀突起反映了子宮內膜對胚胎植入的接受能力。值得注意的是，Janus生物粘合劑改善了子宮內膜對胚胎的耐受性，并能恢復其生育能力。

圖5. Janus生物粘合劑防子宮內粘連以及生育恢復能力

為闡明Janus生物粘合劑治療IUAs的機制，采用串聯質量標簽（TMT）標記的定量蛋白質組學方法進行研究。結果表明，炎癥反應相關蛋白（S100A8、S100A9）和氧化應激相關蛋白（HMOX1）的表達與組織粘連有關，而Janus生物粘合劑顯著下調了相關蛋白的表達。

圖6. 蛋白組學分析防子宮內粘連機制

以上研究結果表明，Janus生物粘合劑具有非對稱濕粘附性，為創面提供止血、清除ROS、誘導抗炎和促愈合效果。同時，由于Janus生物粘合劑具有良好的生物相容性和降解性，因此無需通過二次手術去除。該項成果近期以“Bioinspired Microstructured Janus Bioadhesive for the Prevention of Abdominal and Intrauterine Adhesions”為題發表在Advanced Functional Materials期刊上。課題組碩士生呂奕成和蔡鳳迎為本論文共同第一作者，通訊作者為石賢愛教授和楊建民教授，其中毛細管作用力的模擬計算由機械工程及自動化學院魏發南副教授提供。該研究所制備的Janus生物粘合劑在預防術后粘連方面具有應用潛力，為濕粘附粘合劑和Janus生物材料的設計提供了新的思路。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202314402

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（責任編輯：xu）

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