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浙江大學周泉/劉祥瑞/周天華等 Adv. Mater.:開發出能預防多種腫瘤術后并發癥的新型生物醫用材料
2024-04-23  來源:高分子科技

  腹膜轉移瘤是一種十分常見且致命的腫瘤轉移類型,患者中位生存期只有6-9個月,多繼發于腹腔內肝、胃、結腸、胰腺和卵巢的癌種和腹膜后的惡性腫瘤。細胞減滅術,也即手術治療,是臨床治療腹膜轉移瘤的主要手段,但這類侵入性治療往往會造成一系列術后并發癥,如腫瘤的復發及二次轉移、腹腔粘連等等,嚴重影響患者生存質量,并導致差的預后。目前在臨床上仍缺少有效手段對上述并發癥進行干預


  基于此,浙江大學醫學院周泉/劉祥瑞/周天華等開發了了一種含有亞砜結構的新型生物醫用材料,其在體內外多種模型中,能顯著抑制包括腹腔粘連、腫瘤轉移和復發等多種術后并發癥,相關工作于近日以“Neutrophil  Extracellular  Traps-Inhibiting  and  Fouling-Resistant  Polysulfoxides  Potently  Prevent Postoperative Adhesion, Tumor Recurrence and Metastasis” 為題發表于Advanced Materials。浙江大學醫學院周泉劉祥瑞、周天華為該論文通訊作者,王佳峰、王燁淳為本研究共同第一作者。本研究受到國家自然基金委 (52173141, 82102192, 32101128, 21975218) 相關基金的資助。


文章要點


  術后的急性炎癥環境是導致多種并發癥產生的主要原因。手術過后,中性粒細胞作為主要的炎癥響應細胞會迅速遷移至術后炎癥部位,中性粒細胞中的髓系過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)能在短時間內催化過氧化氫(H2O2)氧化生成強氧化性次氯酸(HOCl),損傷組織,從而加劇炎癥進程。同時,近年越來越多研究表明,中性粒細胞還會通過 “NETosis” 這種特有的死亡方式,釋放出中性粒細胞胞外陷阱網(NETs),加劇腫瘤復發、轉移等并發癥的形成。因此,調節術后炎癥微環境、抑制NETs的過度釋放有望同時干預上述病理過程。


  亞砜結構是一類安全、具有生物活性的化學基團,該基團能夠和水形成強氫鍵,具有親水性;同時又能被繼續氧化成親水性較弱的砜或者還原成疏水性硫醚,因此具有良好的氧化還原調節能力。自然界中存在著大量的含有亞砜基團的天然小分子生物活性物質,如二甲基亞砜(DMSO)、萊菔子素(sulforaphane)等,其都發現具有潛在的抗炎、鎮痛、皮膚滲透增強劑等功能。受此啟發,研究者設計合成了一系列含亞砜基團的丙烯酸酯均聚物(1),通過篩選發現聚合物PMeSEA具有超親水性,在體內外均表現出顯著優于聚乙二醇PEG的抗蛋白/細胞吸附活性,能顯著抑制多種細胞的定植。不僅如此,由于PMeSEA不能被正常細胞或者組織內的H2O2氧化,而只能被炎癥性免疫細胞如中性粒細胞、巨噬細胞產生的HOCl氧化,因此PMeSEA夠選擇性清除炎癥性細胞產生的組織破壞性的HOCl,而不影響正常細胞內H2O2水平,從而降低炎癥,并減少對正常細胞氧化還原平衡的擾動(2)。 


1.所設計系列亞砜均聚物結構及篩選得到PMeSEA預防術后并發癥的示意圖


2PMeSEA選擇性清除炎癥細胞(巨噬細胞或者中性粒細胞)產生的組織破壞性HOCl


  鑒于中性粒細胞NETs的釋放依賴MPO酶的活性及其產生的HOCl穩定其網狀結構,進一步研究發現,PMeSEA在清除中性粒細胞的HOCl后,進一步顯著抑制了NETs的釋放(3 


3. PMeSEA抑制炎癥中性粒細胞NETs的釋放


  之后,作者建立了包括盲腸-腹壁粘連模型以及缺血紐扣粘連模型,發現PMeSEA能夠有效阻止腹腔粘連的發生(4)。接著建立了腫瘤腹膜轉移和肺轉移模型,發現腹腔注射PMeSEA能有效抑制腫瘤腹腔轉移,而尾靜脈注射能夠有效抑制腫瘤肺轉移(5)。最后,作者構建了模擬臨床手術的腫瘤術后復發模型。發現PMeSEA能同時抑制腫瘤復發和腹腔粘連等多種術后并發癥。 


4. PMeSEA有效抑制術后粘連的發生


5. PMeSEA抑制腫瘤腹腔轉移和肺轉移


  綜上,本研究開發了系列具有生物活性的超親水性亞砜高分子材料,并首次揭示了其有著選著性HOCl捕獲和NETs抑制能力,能顯著抑制多種術后并發癥的產生,為新型生物醫用高分子材料的開發提供新的思路。已有多項相關專利已申請并授權,同時研究者們也正積極探索該亞砜類生物材料在其他疾病中的應用,并嘗試對其分子機理進行進一步闡明。


  文章鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202400894

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