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川大張興棟院士團隊王啟光/樊渝江:自潤滑雜化外泌體微凝膠通過體內靶向Foxo3基因編輯調控軟骨細胞線粒體自噬以緩解骨關節炎進展
2025-01-24  來源:高分子科技

  軟骨細胞線粒體功能障礙是骨關節炎 (OA) 的核心致病因素,但直接調控體內線粒體穩態仍然面臨諸多挑戰。目前,眾多研究已深入探討了線粒體自噬對 OA 病程進展的影響,凸顯出調節線粒體自噬水平對于保持 OA 軟骨細胞正常運作及功能的重要性。近期研究更是進一步證實,激活軟骨細胞內的 FoxO3 基因表達能夠有效調控線粒體穩態,這對于維護 OA 軟骨細胞的正常功能及抑制其受損和凋亡過程具有決定性作用。然而,鑒于軟骨組織缺乏血管網絡且細胞外基質高度密集,如何精準地靶向軟骨細胞以實現體內 FoxO3 基因的激活,當前仍是一項亟待解決的難題。


  四川大學生物醫學工程學院張興棟院士團隊王啟光副研究員/樊渝江教授聯合四川大學華西醫院沈彬教授團隊,在Acta Pharmaceutica Sinica B 期刊上在線發表了題為 “Nanoengineered cargo with targeted in vivo Foxo3 gene editing modulated mitophagy of chondrocytes to alleviate osteoarthritis” 的論文。該研究創新性地開發了一種基于 CRISPR/Cas9 技術的軟骨細胞靶向 FoxO3 基因編輯雜化外泌體,并將其封裝于生物多糖可注射水凝膠微球內,旨在應用于骨關節炎的治療。該新型納米復合材料不僅融合了海藻酸鈉的優異抗氧化性能與水凝膠微球的強化潤滑效果,而且實現了 FoxO3 基因編輯外泌體的長期釋放,從而協同增強了對 OA 軟骨細胞的保護作用。四川大學生物醫學工程學院博士生陳曼雨和四川大學華西醫院博士后劉淵為共同第一作者,王啟光副研究員、樊渝江教授和沈彬教授為論文通訊作者。



  研究人員首先發現了在 OA 患者的軟骨組織和動物模型中,Foxo3 基因的表達下調與線粒體功能障礙相關。



  基于此,研究人員開發了一種名為 FoxO3-NETT@SMs 的納米工程化載體,該載體可以將 FoxO3 基因編輯工具有效地遞送到軟骨細胞中。



  在體外實驗中,FoxO3-NETT@SMs 能夠恢復 H2O2 處理的 OA 軟骨細胞的線粒體功能,抑制細胞凋亡,并促進細胞增殖、遷移和細胞外基質 (ECM) 的合成。



  在動物實驗中,FoxO3-NETT@SMs 能夠有效地減輕 OA 的發展,改善關節功能和軟骨組織結構。



  轉錄組分析和進一步的分子驗證表明,FoxO3-NETT@SMs 通過調節 PINK1/Parkin 自噬信號通路來激活自噬,從而恢復線粒體動力平衡,促進軟骨基質再生和分泌,并抑制炎癥反應。



  綜上,FoxO3-NETT@SMs 有望成為一種治療 OA 的新型療法,其優勢在于能夠直接靶向軟骨細胞,并精確調節 FoxO3 基因的表達。這種方法可能比傳統的 OA 治療方法更有效,因為它能夠從根本上解決 OA 的發病機制。未來的研究將進一步驗證 FoxO3-NETT@SMs 的長期療效和安全性,優化 FoxO3-NETT@SMs 的遞送系統,以提高其在體內的穩定性和靶向性,并探索 FoxO3-NETT@SMs 在其他疾病中的應用,例如神經退行性疾病和肌肉萎縮癥。


  參考文獻:

  Nanoengineered cargo with targeted in vivo Foxo3 gene editing modulated mitophagy of chondrocytes to alleviate osteoarthritis

  https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.12.008 

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