四川大學(xué)朱劍波教授團(tuán)隊 Angew：螺環(huán)Salen鈧金屬配合物催化外消旋甲基乙交酯區(qū)域和立體選擇性開環(huán)聚合
聚（乳酸-羥基乙酸）(PLGA)是由乳酸和羥基乙酸的共聚聚合物，具有優(yōu)異的生物可降解性和生物相容性，在縫合線、藥物輸送裝置和組織工程支架等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)高度交替的PLGA具有控制性更好的降解能力和緩釋效果。雖然光學(xué)純甲基乙交酯（MG）區(qū)域選擇性開環(huán)聚合合成高度交替等規(guī)PLGA已經(jīng)被成功實現(xiàn)，然而外消旋的甲基乙交酯（rac-MG）同時實現(xiàn)區(qū)域選擇性和全同選擇性，從而一步構(gòu)建高性能立構(gòu)復(fù)合PLGA仍然具有很大挑戰(zhàn)，其核心在于催化劑結(jié)構(gòu)的設(shè)計。
圖1
朱劍波教授課題組長期致力立構(gòu)規(guī)整性聚合物的設(shè)計與合成，通過發(fā)展新的立體選擇性控制方法（Nat. Catal. 2023, 6, 720–728;Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202405382; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 1147–1154; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202419494）和新的手性單體（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20591；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117639；Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202400196）成功實現(xiàn)了立構(gòu)規(guī)整聚合物的高效合成。針對上述挑戰(zhàn)，作者利用課題組自主開發(fā)的螺環(huán)salen金屬鈧催化劑成功實現(xiàn)了rac-MG區(qū)域選擇性控制（區(qū)域選擇性最高達(dá)97%）和全同選擇性控制（全同選擇性最高達(dá)91%）開環(huán)聚合（圖1），構(gòu)建了高交替立構(gòu)復(fù)合PLGA材料（熔融轉(zhuǎn)變溫度高達(dá)191 ℃）。通過改變聚合物規(guī)整度可以進(jìn)一步調(diào)控聚合物的力學(xué)性。相較于無規(guī)聚合物，高規(guī)整度聚合表現(xiàn)出強(qiáng)而韌的力學(xué)特征。該研究為立體選擇性聚合催化劑設(shè)計提供新的研究思路，同時為高性能PLGA材料的構(gòu)建提供新的策略。
圖2
作者首先合成了螺環(huán)salen金屬鈧催化劑（圖2）。首先對 (S)-MG單體進(jìn)行開環(huán)聚合研究，(R)-Sc1催化活性優(yōu)于rac-Sc1 (TOF: 291 vs. 194 h?1)，且均具有高區(qū)域選擇性 (Regio = 95%)，表明手性催化劑對于催化活性有影響。進(jìn)一步研究Sc2和Sc3的催化性能, 在鄰位上具有較大取代基 -CMePh2的rac-Sc2并沒有促進(jìn)區(qū)域選擇性的增強(qiáng)，產(chǎn)生的PLGA具有95%的區(qū)域選擇性。通過在對位（rac-Sc3）上用 -F基團(tuán)取代 -t-Bu，可以明顯提高催化活性（TOF = 291 h -1）。動力學(xué)發(fā)現(xiàn) (R)-Sc3和(S)-Sc3對(S)-MG聚合的催化活性有明顯差異，存在動力學(xué)拆分效果，k(R)-Sc3/k(S)-Sc3的比值為8。
圖3
受 (R)-Sc3和(S)-Sc3對(S)-MG的ROP的高區(qū)域選擇性和獨(dú)特動力學(xué)的啟發(fā)，作者將該催化系統(tǒng)應(yīng)用于 rac-MG 單體的選擇性聚合上（圖3）。在常溫條件下，使用(R)-Sc3催化rac-MG 可以得到具有立體復(fù)合結(jié)構(gòu)的等規(guī)交替PLGA(Regio = 96%，Pm = 0.75)，為了進(jìn)一步提高選擇性，通過降低溫度，在-80 oC條件下，得到高區(qū)域選擇性和立體選擇性的等規(guī)PLGA(Regio = 97%，Pm = 0.91)。值得注意的是，rac-Sc3雖然提升顯著提高催化活性(TOF = 990 h?1)，但幾乎無立體選擇性，（Pm = 0.40）。
圖4
作者利用熱重分析（TGA）和差示掃描量熱法（DSC），研究了PLGA的立體規(guī)則性對其熱性能的影響（圖4）。DSC分析顯示，(R)-Sc3催化(S)-MG的ROP生成的alt-(S)-PLGA樣品在第一次加熱掃描時為半結(jié)晶材料，Tm為87 ~ 102 ℃,相比之下，Pm為0.75的等規(guī)alt-PLGA的Tg為49 oC，Tm1為75 ℃，Tm2為166 ℃，融化溫度大大提高，且出現(xiàn)了第二次熔融轉(zhuǎn)變溫度，表明形成了立體復(fù)合結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出聚合物立體規(guī)整性的重要性。同時研究了力學(xué)性能，無規(guī)的alt-PLGA樣品斷裂伸長率（?B）為460±33%，為柔軟延展性材料。相比之下，等規(guī)的alt-PLGA樣品的斷裂伸長率稍低（?B = 391±11%），但抗拉強(qiáng)度顯著提高（σY = 46.5±5.1 MPa，σB = 38.9±5.2 MPa）。這些發(fā)現(xiàn)表明，立體規(guī)則度對聚合物的力學(xué)性能有深遠(yuǎn)的影響。
圖5
通過詳細(xì)聚合動力學(xué)研究，作者提出了手性配合物催化動力學(xué)拆分聚合機(jī)理是形成等規(guī)聚合物的主要原因（圖5）。對于外消旋配合物催化聚合反應(yīng)過程，作者認(rèn)為在rac-Sc3介導(dǎo)的ROP過程中，發(fā)生了具有不同末端立體構(gòu)型的聚合物鏈交換，導(dǎo)致等選擇性降低。
總之，作者利用螺環(huán)-salen鈧催化劑成功實現(xiàn)了rac-MG區(qū)域、立體選擇性開環(huán)聚合反應(yīng)，構(gòu)建高性能高交替等規(guī)PLGA材料。該研究為立體選擇性聚合催化劑設(shè)計提供新的研究思路，同時為高性能PLGA材料的構(gòu)建提供新的策略。該工作以題為 “A Regio- and Stereoselective Ring-Opening Polymerization Approach to Isotactic Alternating Poly(lactic-co-glycolic acid) with Stereocomplexation”發(fā)表于《Angewandte Chemie International Edition》。文章第一作者為四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士研究生黃玉婷，通訊作者為四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院朱劍波教授。特別感謝科技部、國家自然科學(xué)基金委、四川大學(xué)的經(jīng)費(fèi)支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202422147
