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  美國化學會(ACS)旗下的C&EN評選出2016年頂級科研成果——“Top Research of 2016”。

過程化學：冰箱大小的藥物生產機器

  提到藥物制造，很多人都會想起潔凈寬闊的廠房、精密運轉的大型機器和眾多全副武裝的技術人員。的確，目前制藥公司通常在大型工廠中批量生產藥物，生產過程往往漫長而復雜，不同的步驟甚至有可能在不同的地方完成。不過，制藥業也在出現一種新趨勢，即通過使用小型連續流系統(continuous-flow system)根據需要定制藥物，以降低基礎設施的成本。

  今年，麻省理工學院(MIT)的Timothy F. Jamison、Klavs F. Jensen、Allan S. Myerson和同事設計了一個冰箱大小的連續流系統設備，作為“迷你工廠”以最終制劑的形式來生產臨床上直接可用的藥物(點擊閱讀詳細)。該系統將藥物生產體系上游的化學反應器單元與下游的沉淀、過濾、重結晶和制劑等單元組合在一起，還具有用于質量控制和過程評估的化學分析和計算模塊。這種“迷你工廠”比傳統的設備小得多，而且更便宜，可以在大約兩個小時內按需要制備數百或甚至數千份劑量的藥物，特別適合用于制備保質期較短的藥物，病人群體很小的“孤兒藥”，或者受突發公共衛生事件影響的少部分患者群體的藥物。此外，它將會減少對藥物運輸和存儲的需求，讓藥物生產更加靈活和有針對性，會更受小公司或發展中國家青睞。


  目前，該系統已經可以生產苯海拉明、鹽酸利多卡因、地西泮、鹽酸氟西汀的口服和外用液體制劑。下一步，MIT的科學家們希望將系統體積再縮小40%，增加合成更復雜藥品的能力，并且將這種專利技術商業化。

  On-demand continuous-flow production of pharmaceuticals in a compact, reconfigurable system

  Science, 2016, 352, 61-67, DOI: 10.1126 /science.aaf1337

高分子：首個“吃”PET塑料的細菌

  聚對苯二甲酸乙酯(polyethylene terephthalate，PET)是最常見的塑料之一，和其他塑料一樣，在給人類生活帶來很大便利的同時，也會給環境帶來很大的壓力。全世界的PET塑料年產量超過4500萬噸，被生產成礦泉水瓶、色拉盒、花生醬罐以及其它各式各樣的產品。PET在美國已經是回收最多的塑料，但是仍有超過一半的PET塑料最終只能進入垃圾填滿場，而這種聚合物中的酯鍵很強，很難自然降解。

  日本京都工藝纖維大學的小田康平(Kohei Oda)和慶應義塾大學的宮本賢治(Kenji Miyamoto)等人今年報道了一種利用細菌來幫助降解PET的新方法，這是迄今發現的第一種可以“吃掉”PET塑料的細菌，它將PET作為其主要的碳源和能量來源(點擊閱讀詳細)。他們的研究小組篩選了來自一個塑料回收廠的樣本，包括沉積物、土壤、廢水和活性污泥，經過微生物篩選發現一種細菌能夠在PET薄膜上成長。這種首個被發現能“吃掉”PET的細菌被命名為Ideonella sakaiensis。



  PET可通過化學水解方法得到單體進行回收，但該方法需要高溫和高壓。而這種細菌在溫和的30 ℃溫度條件下就能夠“切割”PET聚合物，得到單體對苯二甲酸和乙二醇。研究人員發現，有兩種酶對于這種細菌的PET降解能力十分關鍵：一種被稱為PETase，將PET降解為中間產物單(2-羥乙基)對苯二甲酸(MHET);另一種被稱為MHETase，將MHET水解成單體對苯二甲酸和乙二醇。

  不過，這種細菌目前還是個“挑食的吃貨”，更喜歡無定形PET，而不是大多數產品中使用的結晶態PET。另外，兩種關鍵酶的作用也太慢，目前也不太適于在工業上。不過沒關系，隨著科學家進一步優化和改進，純生物手段的PET高效率無污染回收，或許不用等待太久。

  A bacterium that degrades and assimilates poly(ethylene terephthalate)

  Science, 2016, 351, 1196-1199, DOI: 10.1126/science.aad6359

材料學：液態金屬的新應用

  看到“液態金屬”這四個字，除了水銀，很多讀者腦海里可能都會冒出電影《終結者2》中液態金屬終結者機器人T-1000的身影。在科幻電影之外，液態金屬也是科學家們長期以來很感興趣的課題。今年，液態金屬的一些新應用再次引起了人們的關注。

  鎵及其一些合金是一種液態金屬，當暴露于空氣中時，會自發形成薄的氧化物外皮，從而穩定液滴形態以及研究人員創造的其他任意圖案。如果這種材料被擠壓，氧化物外皮破裂，金屬會恢復流動，直到重新生成氧化物外皮。


  北卡羅來納州立大學(NCSU)Michael D. Dickey領導的團隊利用鎵(Ga)基合金的這種特性，制造了最小可到10 μm的聚合物包覆的eGaIn線，eGaIn是鎵和銦的共晶混合物，熔點15.5 °C，在室溫下是液體。與普通的電線不同，由eGaIn制成的線可以很容易地被拉伸、彎曲和成形，同時還能保持導電性。

  Drawing liquid metal wires at room temperature

  Extreme Mech. Lett., 2016, 7, 55-63, DOI: 10.1016/j.eml.2016.03.010

  在今年的另一項研究中，瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)的Stéphanie P. Lacour和同事們設計了一種兩相材料，包含固體AuGa2簇和散布其中的液體鎵微液滴。他們使用這種材料通過噴墨打印，在手套上制造包含LED和傳感器堆疊層的可拉伸裝置，能夠追蹤手指的細微運動(如下圖)。


  Intrinsically Stretchable Biphasic (Solid–Liquid) Thin Metal Films

  Adv. Mater., 2016, 28, 4507-4512, DOI: 10.1002/adma.201506234

  愛荷華州立大學的Martin Thuo團隊利用鉍-銦-錫和相關合金自發形成的氧化物外皮，從而使液態金屬微液滴即使在低于其熔點的溫度下也不會凝固。對液滴施加溫和的力就能破壞氧化物外皮，使得金屬在外皮重新形成之前可以短暫地流動。研究人員利用這種特殊的性能可以在室溫下將金屬部件結合在一起，也就是說，可以在沒有電或加熱的情況下進行焊接。


  Mechanical Fracturing of Core-Shell Undercooled Metal Particles for Heat-Free Soldering

  Sci. Rep., 2016, 6, 21864, DOI: 10.1038/srep21864

C-H鍵活化：亞甲基活化的新高度

  美國斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute，TSRI)余金權(Jin-Quan Yu)教授和加州大學洛杉磯分校(UCLA)K. N. Houk教授等化學家今年實現了一個長久以來都未曾實現的目標：選擇性活化有機化合物中最常見的基團之一——亞甲基(CH2)中特定的碳氫鍵并將其轉化為手性中心。

  具體來說，這篇論文中化學家們通過使用乙酰基保護的胺乙基喹啉配體，實現了單一亞甲基碳中心上前手性碳氫鍵的不對稱鈀插入，他們還把這些鈀復合物用于了脂肪族酰胺的β-位碳氫鍵不對稱官能團化，使用雙齒配體來加速碳氫鍵的活化對于避免底物誘導的環鈀化背景反應是至關重要的，從而可以保證高的對映選擇性。作者還將這一配體促進的碳氫鍵活化反應用于了簡單羧酸底物的β-位碳氫鍵芳基化，而不需要再引入導向基。


  瑞士蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zurich)不對稱合成專家Erick M. Carreira評論說：“余的團隊把之前認為不可能的事情變成了現實。”

  這篇論文的背后，是余金權教授14年的努力和堅持。對映選擇性的活化β-亞甲基“是我第一個獨立工作的項目，那還是在2002年，我還在劍橋大學，”余金權在接受采訪時說，“花了14年才終于完成目標。”

  論文刊登之后，余金權教授和他的同事們還在進一步擴展他們的方法，例如在其他官能團(如烷基胺)附近創建手性中心。與余教授課題組有合作的百時美施貴寶(BMS)的化學家，已經在用這個反應合成藥物候選分子，“但還需要優化以提高復雜底物反應的收率，”余教授說，“我們可能會將這項技術授權給一家化學品開發公司，目前正在談判。”

  Ligand-accelerated enantioselective methylene C(sp3)–H bond activation

  Science, 2016, 353, 1023-1027, DOI: 10.1126/science.aaf4434

診斷學：今年流行可穿戴傳感器

  智能手環、智能手表以及有些手機App可以讓人們記錄他們的心率、血壓以及跑了多遠，一些研究人員希望更進一步，開發能夠分析人的汗水或環境中化學物質的設備，以監測健康狀態、鍛煉效果甚至化學品暴露風險。

  韓國首爾大學Dae-Hyeong Kim教授領導的研究團隊報告了基于石墨烯的可穿戴設備在糖尿病治療領域的新用途(點擊閱讀詳細)。糖尿病人需要長期監控血糖水平并服用藥物，目前的常見的測血糖方法大都需要抽取血液，麻煩且有健康風險。Kim等人發明的這種可穿戴貼片(如下圖)，貼在皮膚上，通過涉及酶葡萄糖氧化酶的電化學反應測量人體汗水中的葡萄糖含量來檢測血糖水平，不會造成任何創傷。另外，與微針陣列相結合，這種可穿戴設備還能夠通過皮膚輸送治療糖尿病的藥物。


  A graphene-based electrochemical device with thermoresponsive microneedles for diabetes monitoring and therapy

  Nat. Nanotechnol., 2016, 11, 566-572, DOI: 10.1038/nnano.2016.38

  加州大學伯克利分校Ali Javey領導的研究小組開發了一種可穿戴設備，包括柔性PET片上的電路板和傳感器陣列，可以檢測使用者汗液中的鹽水平、乳酸鹽和葡萄糖。這樣，使用者就有可能在出現健康問題之前接收到警報，例如脫水、肌肉痙攣甚至糖尿病。Javey認為，該設備將來的生產成本有可能控制在10美元左右。


  Fully integrated wearable sensor arrays for multiplexed in situ perspiration analysis

  Nature, 2016, 529, 509-514, DOI: 10.1038/nature16521

  麻省理工學院Timothy M. Swager領導的化學家們設計了一種無線徽章，以檢測類似化學武器(如神經毒劑)的分子，靈敏度達十億分之一。該裝置基于浸沒在離子液體中的碳納米管，如果有親電靶分子存在，它們的電阻會發生改變。


  Wireless Hazard Badges to Detect Nerve-Agent Simulants

  Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 9662-9666, DOI: 10.1002/anie.201604431

藥物發現：加強抗生素的“軍火庫”

  傳染性病菌和人類之間的戰斗持續了成千上萬年，而今年人類有可能稍稍占據優勢，這是因為有兩組科學家設法升級了我們的抗菌“軍火庫”——一組制造了新的大環內酯類化合物，另一組則是在我們的鼻子里尋找新抗生素。

  哈佛大學Andrew G. Myers研究小組的化學家想出了如何用全合成的方法來增加大環內酯類藥物的數量(點擊閱讀詳細)。大環內酯類抗生素是含有14至16個碳原子的大環，包括紅霉素和阿奇霉素，Myers等人的“積木式”策略使得他們能夠制備之前難以獲得的大環內酯類化合物。Myers已經成立了一家名為Macrolide Pharmaceuticals的公司，到目前為止，使用該策略全合成了近1,000種大環內酯類化合物。其中許多對革蘭氏陰性病原體具有前所未見的活性，包括對目前使用的幾種抗生素耐藥的大腸桿菌和克雷伯菌。


  A platform for the discovery of new macrolide antibiotics

  Nature, 2016, 533, 338-345, DOI: 10.1038/nature17967

  德國蒂賓根大學微生物學家Andreas Peschel和Bernhard Krismer領導的團隊通過人類鼻孔中的細菌篩選，發現了一種能殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的化合物(點擊閱讀詳細)。該分子是一種新的含有噻唑烷的環狀肽，稱為路鄧素(lugdunin)，由人類鼻子里面的一種細菌——路鄧葡萄球菌Staphylococcus lugdunensis分泌，而這種菌落在約70%的人鼻子中都存在。路鄧素代表著一種新的抗菌劑種類，是第一個來自主要生活于人體內的細菌的抗生素。這個發現可能刺激科學家在我們身體的其他地方尋找新的武器，以抗擊細菌侵入者。


  Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization

  Nature, 2016, 535, 511-516, DOI: 10.1038/nature18634

生物催化：酶法構建C-Si鍵

  硅是地球上位列氧之后第二豐富的元素，但C-Si鍵在自然界卻從未出現過，無論是生物有機硅化合物，還是生成它們的生物合成途徑。加州理工學院(Caltech)的研究人員今年發現，如果提供一些合適的起始材料，一些血紅素蛋白可以立體特異性地形成C-Si鍵。

  “因為我們提供了合適的前體，自然的鐵血紅素化學就實現了這一轉化，”領導此項工作的Frances H. Arnold說，“這是一個令人印象深刻的例證，大自然可以很容易的進行創新。”

  先前，Arnold實驗室以及其他地方的工作已經表明，血紅素蛋白可以通過插入N-H和S-H鍵催化非天然卡賓轉移反應。在新的實驗中，加州理工學院的研究人員篩選了一系列血紅素蛋白，以找到那些能夠催化2-重氮基丙酸乙酯插入二甲基(苯基)硅烷Si-H鍵反應的蛋白。

  來自于在冰島海底溫泉中發現的細菌Rhodothermus marinus的細胞色素c催化反應的對映選擇性達到97% ee，但轉換數較低。不過，細胞色素c蛋白通常不催化化學反應，它們通常在細胞中的生物分子之間轉移電子。


  通過定向進化，加州理工學院團隊發現R. marinus細胞色素c的三個突變可以將新酶的對映選擇性提高到大于99% ee，并將其轉換數提高約15倍。

  “這一發現或許可以用于促進工業相關的反應，例如烯烴的氫硅烷化。”柏林工業大學的Hendrik F. T. Klare和Martin Oestreich在同期發表的觀點文章的評論道。

  Directed evolution of cytochrome c for carbon–silicon bond formation: Bringing silicon to life

  Science, 2016, 354, 1048-1051, DOI: 10.1126/science.aah6219

催化：單原子催化劑

  金屬氧化物或其它固體載體上負載的催化材料(通常是貴金屬，例如鉑)對工業規模化學過程非常重要，例如將原油轉化為汽油。與常規的多原子催化劑相比，采用單原子分散的金屬進行催化反應的單原子催化劑的利用率非常高(理論上達100%)，大大降低昂貴和稀缺的貴金屬的消耗。此外，原子尺度均勻性使不需要的反應和副產物最小化，并使得研究人員能更簡單地推斷反應機理，這對改善催化劑至關重要。

  在今年的一項研究中，新墨西哥大學的Abhaya K. Datye及同事們發現，將鉑納米顆粒暴露于熱氧化條件可導致鉑形成揮發性PtO2，可從納米顆粒解吸附(點擊閱讀詳細)。研究人員指出，在高溫處理時Pt以PtO2的形式氣化，又因與鄰近CeO2表面的強相互作用而被CeO2捕獲，并以高度分散的形式負載在CeO2載體表面，得到了原子級分散的Pt催化劑，在高溫下保持穩定而不團聚，并表現出了一定的CO氧化活性。


  Thermally stable single-atom platinum-on-ceria catalysts via atom trapping

  Science, 2016, 353, 150-154, DOI: 10.1126/science.aaf8800

  另一項單原子催化劑研究中，由中國科學院大連化學物理研究所所長張濤院士領導的小組開發了一種制備單原子鈷催化劑的濕化學方法。這種催化劑避免了貴金屬的使用，可催化氫化和其他反應。但在此之前，關于這類催化劑中活性位點的詳細知識難以捉摸，這也阻礙了它們的發展。張濤院士課題組確定了催化劑的活性位點結構，鈷原子與石墨層中的四個吡啶氮原子配位，并由兩個弱吸附的O2分子封端。該催化劑負載量高達3.6 wt.%，可高活性、高選擇性地催化硝基苯加氫偶聯制備偶氮苯的反應。


  Single-atom dispersed Co–N–C catalyst: structure identification and performance for hydrogenative coupling of nitroarenes

  Chem. Sci., 2016, 7, 5758-5764, DOI: 10.1039/c6sc02105k

結構生物學：三個生物大分子的結構

  結構生物學家通過冷凍電子顯微鏡、X射線晶體學和其他技術來解析生物大分子的結構，這里列出了C&EN選擇的今年三個“明星”生物大分子結構。

  DNA酶(DNAzyme)的結構在今年以前一直是個謎，因為研究人員無法結晶這種類型的生物催化劑。德國馬克斯普朗克生物物理化學研究所的ClaudiaH?bartner和Vladimir Pena領導的團隊解決了這個問題，他們報告了DNAzyme 9DB1的結構，該酶可以連接RNA鏈(Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature16471)。

  核孔復合物非常巨大，對細胞核也很重要，它負責著數千種蛋白質、RNA分子和營養物質的進出。兩個獨立的團隊，一個由歐洲分子生物學實驗室的Martin Beck領導，另一個由加州理工學院的André Hoelz領導，分別解析了這個包括30種核孔蛋白的超大型細胞機器(Science, 2016, DOI: 10.1126/science.aaf0643; DOI: 10.1126/science.aaf1015)。

  組蛋白脫乙酰酶6(HDAC6)的原子分辨率結構對藥物開發非常重要，這個蛋白是癌癥化療的“熱點靶標”。兩個獨立的研究小組，一個由賓夕法尼亞大學的David W. Christianson領導，另一個由弗雷德里希?米歇爾生物醫學研究所的Patrick Matthias領導，分別解析了HDAC6的結構(Nat. Chem. Biol., 2016, DOI: 10.1038/nchembio.2140; DOI: 10.1038/nchembio.2134)。