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  4月26日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系高衛(wèi)平研究員課題組受邀在生物材料領(lǐng)域國際知名期刊《生物材料》（Biomaterials）在線發(fā)表了題為《利用高分子對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行位點(diǎn)選擇性修飾及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的先進(jìn)應(yīng)用》 （Site-selective protein modification with polymers for advanced biomedical applications）的綜述論文。

  該綜述結(jié)合了高衛(wèi)平研究員課題組在定點(diǎn)原位生長（Site-specific in situ growth, SIG）制備蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物領(lǐng)域多年的耕耘和積淀，系統(tǒng)地介紹了藥用蛋白的聚乙二醇化，蛋白質(zhì)的位點(diǎn)選擇性修飾，高分子的位點(diǎn)選擇性修飾和蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的制備方法，并詳細(xì)討論了用于修飾蛋白質(zhì)的高分子的生物安全性。進(jìn)一步地，在回顧了蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物在從藥物遞送到疾病診斷等一系列生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的同時(shí)，該綜述還描繪了下一代蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的廣闊前景和發(fā)展方向。

用于制備位點(diǎn)選擇性蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的方法及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

  蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物（Protein-polymer conjugates）是利用高分子對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾而形成的一種新型生物偶聯(lián)物，它可以有效地將高分子的物理化學(xué)性質(zhì)和蛋白質(zhì)的生物活性結(jié)合起來，因此，它在包括從藥物遞送到疾病診斷等一系列的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。然而，由于缺乏位點(diǎn)選擇性蛋白質(zhì)修飾技術(shù)和相應(yīng)的高分子偶聯(lián)技術(shù)，蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的應(yīng)用潛力受到了限制，而位點(diǎn)選擇性和可控的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物在精確控制結(jié)構(gòu)和功能方面均優(yōu)于非選擇性非可控的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物，也具有更廣闊的應(yīng)用前景。

  高衛(wèi)平研究員自2011年從美國杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系回國以來，一直致力于蛋白質(zhì)偶聯(lián)物的創(chuàng)新研究以及應(yīng)用拓展。在2009年和2010年作為第一作者在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了兩篇標(biāo)志性工作之后，高衛(wèi)平課題組將位點(diǎn)選擇性蛋白質(zhì)修飾技術(shù)和高分子可控聚合技術(shù)有機(jī)結(jié)合，繼續(xù)深入研究，并取得了一系列的創(chuàng)新研究成果，得到了國際同行的廣泛認(rèn)同。

  在2015年，他們被邀請(qǐng)為國際著名高分子期刊《高分子》（Polymer）撰寫了第一篇綜述論文(封面文章)，這是國內(nèi)在該研究領(lǐng)域所發(fā)表的第一篇綜述論文。2015年1月，他們?cè)凇渡锊牧稀钒l(fā)表論文，揭示在N-和C-相連進(jìn)行環(huán)化后的蛋白上定點(diǎn)原位生長環(huán)化蛋白-高分子偶聯(lián)物，可以顯著提高蛋白穩(wěn)定性；同年9月，課題組在《生物材料》報(bào)道了定點(diǎn)原位生長抗體-熒光高分子偶聯(lián)物的新方法，實(shí)現(xiàn)了抗原識(shí)別的信號(hào)放大及高靈敏度檢測(cè)。同年10月，課題組又在《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）報(bào)道了一種新型、通用、簡單、高效的類彈性蛋白多肽融合方法（Elastin-like polypeptide fusion, ELPfusion），精準(zhǔn)設(shè)計(jì)了干擾素-類彈性多肽偶聯(lián)物，顯著提高了干擾素的藥學(xué)性質(zhì)。

  2016年，課題組開發(fā)出了干擾素-聚寡聚乙二醇和干擾素-磷脂類高分子兩類特異位點(diǎn)修飾的干擾素-高分子偶聯(lián)物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次證明了這兩種偶聯(lián)物展現(xiàn)出比羅氏公司（Roche）商品化藥物派羅欣（PEGASYS）更優(yōu)異的抗腫瘤效果，這兩項(xiàng)標(biāo)志性的工作分別發(fā)表在《生物材料》以及藥劑學(xué)國際頂級(jí)期刊《控制釋放雜志》（Journal of controlled release）上，同時(shí)，他們還研究了高分子分子量對(duì)偶聯(lián)物穩(wěn)定性、生物活性、半衰期和藥效的影響規(guī)律，為合理設(shè)計(jì)藥用蛋白-高分子偶聯(lián)物提供了分子量依賴性的理論依據(jù)。

  2017年，課題組通過定點(diǎn)原位生長制備了一系列不同形貌的蛋白質(zhì)-高分子自組裝體，并實(shí)現(xiàn)了高效的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送，該研究工作發(fā)表在《美國化學(xué)學(xué)會(huì)應(yīng)用材料與界面》（ACS applied materials ＆ interface）上。同年12月，課題組在《高分子學(xué)報(bào)》上報(bào)道了溫度響應(yīng)性的位點(diǎn)特異性干擾素-高分子偶聯(lián)物及其藥學(xué)性能。基于以上這些奠基性的工作，高衛(wèi)平課題組已成為蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物領(lǐng)域在國內(nèi)外最前沿的研究小組之一。在2017年下半年，課題組受《生物材料》主編Kam Leong院士的邀請(qǐng)，撰寫該篇綜述，這也是國內(nèi)在該研究領(lǐng)域所發(fā)表的一篇重要的，具有里程碑意義的綜述論文。

  在取得了一系列科研成果的同時(shí)，高衛(wèi)平研究員也積極進(jìn)行研究成果轉(zhuǎn)化工作，到目前為止已申請(qǐng)國際和國內(nèi)發(fā)明專利8項(xiàng)， 其中原創(chuàng)性美國專利已向企業(yè)轉(zhuǎn)化，并獲天使投資基金1項(xiàng)。相關(guān)研究工作得到國家自然科學(xué)基金面上(21274043)和重點(diǎn)項(xiàng)目(21534006)的資助。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961218303144?via%3Dihub