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  具有刺激響應性的高分子材料是用于藥物遞送和組織工程的有力工具。在復雜的生理環境下，單響應性的高分子材料可能不足以達到預期的目標，對多種物理或化學刺激具有響應性的高分子材料能夠實現不同的功能，進而在藥物遞送過程中受到越來越多科學家的青睞。

  通過功能基團的設計，人們可以構筑能夠感知周圍生理環境并按需釋放治療藥物的智能載體。近年來，有關多重刺激響應性高分子材料的報道逐年增多。針對這一快速發展的領域，山東大學的崔基煒教授課題組聯合新南威爾士大學和丹麥技術大學的研究者在Cell 出版社的Chem 雜志上發表了題為“Stimuli-Responsive Polymer, Particles, Films and Hydrogels for Drug Delivery”的綜述文章，第一作者是山東大學的博士研究生付瀟。這篇綜述重點介紹了具有多重刺激響應性高分子顆粒、薄膜和水凝膠的設計策略，討論了多重刺激響應性高分子材料在藥物遞送方面的研究重點及未來的發展趨勢。

1. 多重刺激響應性高分子顆粒

  對于藥物傳輸而言，高分子顆粒要到達預期的作用位點，必須跨越很多生物屏障，例如血液循環、腫瘤富集、細胞內化等。為了克服這些生物屏障，更有效地觸發藥物釋放，人們需要采用分級靶向策略制備具有多級響應性的高分子顆粒（圖1）。

  眾所周知，帶正電荷的顆粒會與帶負電荷的細胞膜發生靜電相互作用，從而促進細胞內化。但帶正電荷的顆粒在血液循環過程中不穩定，容易與血清蛋白結合，從而被網狀內皮系統（MPS）快速清除。呈電中性及高度水合的粒子能減少非特異性的吸附，從而延長在體內的循環時間。因此，設計具有pH敏感的中性顆粒不僅可以使其與組織、細胞的非特異性相互作用最小化，還能在低pH下（例如腫瘤部位）剝去外層涂層，暴露出帶正電的表面，從而增加細胞的攝取。

圖1. 多種刺激響應聚合物顆粒的示意圖

2. 多重刺激響應性高分子薄膜

  具有多重響應性的高分子薄膜也引起生物相關領域研究人員的廣泛關注。這種多重刺激響應性高分子薄膜主要采用層層自組裝（LbL）技術或聚合高分子刷等方法進行制備，所得到的高分子薄膜能夠對多種化學刺激（如pH、離子強度或鹽）和物理刺激（如溫度或光）等進行響應（圖2）。

圖2. 基于主客體相互作用形成的薄膜，能夠對紫外光、NaCl濃度變化和pH響應的LbL薄膜。

3. 多重刺激響應性水凝膠

  高分子水凝膠與天然軟組織具有一定相似性，能很好地封裝細胞和生物活性分子，對氧氣和營養物質具有很好的滲透性，是一種用途廣泛的生物材料。水凝膠可以使用天然高分子（如海藻酸鹽、明膠等）或合成高分子（如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸等）制備。水凝膠的刺激響應性可以通過引入活性官能團或者化學鍵得以實現（圖3），在調節藥物釋放和藥物運載方面具有很好的應用前景。

圖3. 對pH、氧化還原條件和金屬離子具有響應性的高分子水凝膠

4. 總結和展望

  這篇綜述重點介紹了多重刺激響應性的高分子顆粒、薄膜和水凝膠材料的制備及其在藥物傳輸等領域的生物醫學應用。雖然有越來越多的研究成果報道了多樣化的合成策略，但多重響應性高分子材料在臨床應用領域仍然存在一些障礙。首先，設計的響應性材料雖然能夠成功地對疾病相關的某種特征做出反應，但這些特征在病變部位往往并不是單一存在的，可能導致材料在體內高度復雜的環境中敏感性降低。其次，具有多種響應機制的高分子材料可能會涉及復雜的合成步驟，難以規模化和商業化。隨著生物納米技術和醫學需求之間的橋梁搭建，在化學、物理學、生物學及醫學等交叉領域科學家的不斷努力下，多重響應性高分子材料的設計及其在生物醫學（例如藥物傳輸、組織工程）領域的應用將會得到進一步的發展。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2018.07.002