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  雙載藥納米藥物載體系統(tǒng)用于腫瘤協(xié)同化療已引起廣泛的關(guān)注。然而，大多數(shù)雙載藥納米藥物系統(tǒng)在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間較短，顯著降低了協(xié)同化療藥物的療效和使用效率。長時(shí)間的血液循環(huán)能夠確保納米藥物體系與病灶部位較長的接觸時(shí)間，增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤部位的靶向性和藥物在腫瘤部位的濃度，從而提高療效、減少毒副作用。目前提高納米藥物系統(tǒng)血液循環(huán)時(shí)間的方法主要包括納米顆粒的表面改性、嵌段共聚物包封藥物等。但是這些方法主要運(yùn)用于單一藥物化療，載藥量低和毒副作用大是其主要缺點(diǎn)，對(duì)與雙載藥納米藥物系統(tǒng)長循環(huán)腫瘤協(xié)同化療鮮有研究。雙載藥納米藥物體系在血液中的循環(huán)時(shí)間決定了其治療潛力，如何有效延長雙載藥納米藥物系統(tǒng)的血液循環(huán)時(shí)間仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，因此，利用新的策略構(gòu)建高載藥、低毒性且超長血液循環(huán)的雙藥納米藥物體系具有重要意義。

  近日，西安交通大學(xué)生命學(xué)院生物醫(yī)學(xué)影像與應(yīng)用研究所吳道澄教授課題組從彩色條紋棒棒糖的結(jié)構(gòu)得到啟發(fā)，設(shè)計(jì)了一種新的策略構(gòu)建了“棒棒糖結(jié)構(gòu)”（lollipop-like）的超長血液循環(huán)雙藥納米藥物體系。他們首先將2種分子結(jié)構(gòu)中具有大π鍵并有明顯協(xié)同化療作用的抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）和棉酚（Gossypol）通過π-π堆積組裝形成納米顆粒，由于阿霉素和棉酚水溶性不同和分子結(jié)構(gòu)的差異，其π-π堆積不穩(wěn)定并且其結(jié)合部分有大量空隙，加入小分子多巴胺將空隙填滿，再逐漸聚合形成致密的聚多巴胺結(jié)構(gòu)填補(bǔ)在藥物分子之間將藥物分子緊密的粘結(jié)在一起。這個(gè)現(xiàn)象就像磚縫（藥物分子）之間灌滿水泥（聚多巴胺）一樣。具有極強(qiáng)粘附作用的聚多巴胺作為粘合劑牢固地填充在雙藥分子之間，不僅顯著增強(qiáng)了納米顆粒的穩(wěn)定性，而且大幅度降低了藥物釋放的速度，達(dá)到了藥物體內(nèi)超長血液循環(huán)的目的。

“棒棒糖結(jié)構(gòu)”的超長血液循環(huán)雙藥納米藥物體系

  該雙藥納米藥物體系平均粒徑59.6 ± 9.6 nm并具有明顯的鑲嵌結(jié)構(gòu)、載藥量高達(dá)91%。毒副作用很低，小鼠體內(nèi)最大耐受劑量超過60 mg/kg，具有優(yōu)良的雙藥治療效果（協(xié)同指數(shù)0.23，指數(shù)越低協(xié)同治療效果越好）。更為重要的是該體系有超長的體內(nèi)血液循環(huán)時(shí)間（>192h，比游離藥物增加258倍，消除半衰期增加458倍）。裸鼠注射8天以后在腫瘤部位藥物蓄積量仍大于12%，用極低的藥量可達(dá)到較高的抑瘤率（>90%）。這種設(shè)計(jì)策略為未來雙藥納米藥物載體的發(fā)展提供了一種新的思路，為該雙藥納米藥物載體的臨床應(yīng)用打下了良好的基礎(chǔ)。

  該研究以“Ultra-long circulating lollipop-like nanoparticles assembled with gossypol, doxorubicin and poly-dopamine via π–π stacking for tumor synergistic therapy”為題在材料類國際權(quán)威期刊Advanced Functional Materials（影響因子13.325）上在線發(fā)表。西安交通大學(xué)生命學(xué)院生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為該論文的第一和通訊作者單位，生命學(xué)院博士研究生王雅為第一作者，吳道澄教授為通訊作者。

  該研究是課題組繼不同性質(zhì)雙載藥納米藥物載體系統(tǒng)（Biomaterials 2015，39；131）、雙藥無限配位聚合物納米系統(tǒng)（Biomaterials 2018,154;197）和光熱-化療一體納米系統(tǒng)（Biomaterials 2018;88;12）腫瘤協(xié)同化療研究以后的又一重要進(jìn)展。近年來，吳道澄教授課題組在雙藥納米藥物載體、磁性納米材料和生物傳感納米載體方面取得了一系列研究進(jìn)展，在國際權(quán)威期刊發(fā)表了一系列論文（包括Biomaterials 5篇；ACS Appl. Mater. Interfaces 3篇；J. Mater. Chem. A 1篇；Nanoscale 2篇等），這些研究成果具有重要的理論和實(shí)際意義。

  該工作還得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大儀器專項(xiàng)的支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201805582