聚（γ-丁內(nèi)酯）是一類重要的脂肪族聚酯，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。聚（γ-丁內(nèi)酯）在體內(nèi)具有合適的降解速率，介于聚乙交酯和聚乳酸之間，并且與現(xiàn)有的生物材料相比，聚（γ-丁內(nèi)酯）在降解時(shí)不會(huì)造成強(qiáng)酸性物質(zhì)在組織中的積累，不易引發(fā)炎癥。目前，生物發(fā)酵法得到的聚（γ-丁內(nèi)酯）已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，可以作為手術(shù)縫合線和疝氣補(bǔ)片在臨床上使用。
聚（γ-丁內(nèi)酯）的化學(xué)合成一直是一個(gè)難題，這主要是因?yàn)?/span>γ-丁內(nèi)酯（gBL）具有五元環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)張力很小，聚合過程中焓變很小，長期以來被認(rèn)為是一種不可聚合的單體。2016年，美國科羅拉多州立大學(xué)的Eugene Y.-X. Chen教授課題組利用過渡金屬配位催化劑首次在常壓低溫條件下實(shí)現(xiàn)了γBL的開環(huán)聚合。但金屬催化劑的生物毒性較大，并且容易殘留在聚合產(chǎn)物中不易除去，因而不適合在生物醫(yī)藥方面應(yīng)用。相比于金屬催化劑，有機(jī)催化劑具有合成簡單、生物毒性小、對水氧耐受性高等優(yōu)點(diǎn)，特別適合于生物醫(yī)藥、微電子器件等領(lǐng)域的應(yīng)用。
在前期的工作中，李志波教授課題組采用六氯環(huán)三磷腈和亞胺基正膦為原料，構(gòu)筑了一種新型環(huán)狀有機(jī)磷腈超強(qiáng)堿CTPB（如圖1所示），與傳統(tǒng)的有機(jī)磷腈催化劑相比，CTPB的合成方法簡單，成本低廉，可大批量制備。CTPB能夠高效催化γBL開環(huán)聚合，在一定條件下可以選擇性地得到線性PγBL。
圖1. 環(huán)三磷腈堿CTPB的合成。
隨后，他們利用CTPB為催化劑，通過順序加料的方式，一鍋法合成了聚（γ-丁內(nèi)酯）-b-聚（l-丙交酯）（PγBL-b-PLLA）嵌段共聚物（圖2）。聚合過程中，l-丙交酯（l-LA）的加入順序被證明是至關(guān)重要的。在γBL的開環(huán)聚合結(jié)束后，l-LA的四氫呋喃溶液需在低溫下（-50°C）加入反應(yīng)體系中才能得到PgBL-b-PLLA嵌段共聚物。如果將反應(yīng)體系升至室溫后再加入l-LA，則只能得到PLLA均聚物。熱失重實(shí)驗(yàn)表明PγBL-b-PLLA的熱穩(wěn)定性相比PγBL大大提高。
圖2. 順序加料法制備PγBL-b-PLLA嵌段共聚物。
兩親性嵌段共聚物在水溶液中可以自組裝形成膠束、囊泡和水凝膠，因而其在藥物載體、基因轉(zhuǎn)染和組織修復(fù)等方面具有潛在應(yīng)用。李志波課題組利用聚乙二醇為大分子引發(fā)劑，首次成功合成了兩親性聚（乙二醇）-b-聚（γ-丁內(nèi)酯）（PEG-b-PγBL）嵌段共聚物。PEG-b-PγBL嵌段共聚物在水溶液中能夠自組裝形成膠束和囊泡的結(jié)構(gòu)，在藥物緩釋方面具有潛在應(yīng)用。
最近，他們將強(qiáng)堿/脲二元協(xié)同催化體系引入到γBL的開環(huán)聚合中，成功得到了高分子量的PγBL。CTPB作為強(qiáng)堿顯示出比無機(jī)強(qiáng)堿（KOMe、tBuOK）更高的催化活性。與單純的強(qiáng)堿相比，強(qiáng)堿/脲二元協(xié)同催化體系表現(xiàn)出更高的催化活性和反應(yīng)選擇性，能夠有效抑制聚合過程中酯交換反應(yīng)的發(fā)生（圖3）。通過選擇合適的脲作為助催化劑，最終聚合得到了分子量為35.0kDa的PγBL。得到的高分子量PγBL具有與生物發(fā)酵法得到的PγBL近似的力學(xué)性質(zhì)，為PγBL的實(shí)際應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。
以上工作的開展為化學(xué)合成法制備PγBL均聚物及其共聚物提供了有益的啟示并且拓展了PγBL的應(yīng)用范圍。
圖3. 強(qiáng)堿/脲二元催化體系催化γBL開環(huán)聚合。
系列工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12987-12990；Biomacromolecules 2019, 20, 141-148； Polym. Chem. 2018, 9, 2936-2941； Polym. Chem. 2019, 10, 1231-1237。
論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201707122
https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.biomac.8b01239
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/py/c8py00389k#!divAbstract
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/py/c8py01812j#!divAbstract
