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  近日，南京大學現代工程與應用科學學院生物醫學工程系胡勇教授課題組和南京大學化學與化工學院高分子化學專業蔣錫群教授課題組應邀撰寫了題為“Recent Advances in Nanostrategies Capable of Overcoming Biological Barriers for Tumor Management”的綜述性文章，系統性探討了輔助納米藥物載體逐級克服生理性/癌癥病理性屏障的策略。該綜述于10月30日在線發表于Wiley旗下材料學專業期刊Advanced Materials （DOI：10.1002/adma.201904337）。胡勇教授和蔣錫群教授為本文的共同通訊作者，現代工程與應用科學學院2015屆的霍達博士為本文的第一作者。

  本文主要聚焦納米藥物從接觸腫瘤組織開始至富集于癌細胞內與特定靶點所作用的全過程中所可能遭遇的生理性/病理性屏障以及近年來所發展的應對策略。從組織和細胞兩個層面分別討論了納米藥物需要克服的生理屏障。

組織層面潛在屏障

1. 腫瘤代謝廢物積累造成的高間質壓力

后果：高壓力微環境抑制了納米材料向腫瘤深層滲透

解決策略：

• 促進腫瘤血管正常化，促進代謝廢物清除

• 引入形態可變性納米載體 （腫瘤觸發尺寸坍縮 versus 集束炸彈型納米載體）

• 以生物質作為載體，利用其天然靶向性克服間質壓力

2. 癌細胞及細胞外基質導致的固體壓力

后果：形成物理性屏障抑制納米材料的瘤內輸運

解決策略：

• 抗細胞間質治療-化療序貫治療

• 透明質酸酶/膠原酶與化療藥物共同遞送，程序性釋放

3. 乏氧性腫瘤微環境

后果：顯著削弱光動力治療/放射線等氧依賴型療法對于癌細胞殺傷

解決策略：

• 化療/光動力治療/射線增敏劑與氧氣的共同遞送

• 以腫瘤代謝廢物為原料原位制造氧氣緩解乏氧

• 抑制癌細胞經由氧化磷酸化的氧消耗

• 乏氧微環境激活型化療藥物

4. 藥物載體激勵源低組織穿透

后果：納米藥物無法被充分激發，顯著影響藥效

解決策略：

• 利用化學發光/切倫科夫輻射從瘤內激活納米載體

• 以X射線為光動力治療的激勵源

• 采用微波輻射引發深層組織熱療

細胞層面潛在屏障

1. 內吞障礙

后果：納米材料被排除于細胞外，釋放的藥物無法作用與預定靶點

解決策略：

• 主動調控蛋白冠效應，構建細胞內吞有利型蛋白冠

• 調控納米載體結構，增強材料-細胞膜結合力

2. 溶酶體逃逸

后果：載體內負載蛋白/小分子藥物被降解或材料經由溶酶體介導的外排而清除

解決策略：

• 引入溶酶體膜穿透性配體

• 引入局部電荷促進納米材料穿膜

• 借鑒病毒溶酶體逃逸思路

3. 細胞內短滯留期

后果：載體在藥物釋放前被細胞所清除

解決策略：

• 經由癌細胞高表達酶促進載體在細胞內實現自組裝，增大尺寸

• 載體與細胞內細胞器產生正交反應

• 載體形態由各向同性轉為各向異性，抑制外排

4. 凋亡抗性

后果：誘導程序性死亡為主的納米藥物藥效被抑制

解決策略：誘導非凋亡型死亡如鐵死亡，程序性壞死及自噬等

5. 多藥耐藥性

后果：細胞胞漿內藥物濃度顯著低于致死劑量

解決策略：

• 引入siRNA或小分子藥物外排泵抑制劑協同化療

• 耗竭細胞內ATP，抑制藥物外排泵工作

• 在特定細胞器實現藥物釋放

  該論文系統的討論了納米藥物從到達腫瘤組織開始至在細胞內成功發揮藥效過程中可能遭遇的屏障及相應的對策。目前對于這些屏障對于納米載體發揮藥效的抑制效果尚無定論，依據腫瘤發病部位以及病變進程的差異，每一種生理學/病理學屏障均可能扮演關鍵性角色。如無實體形態的血液系統癌癥更應當關注納米載體對于癌變細胞的識別能力，而對于應用于胰腺癌治療的納米載體而言，其克服腫瘤間質的能力尤為重要。依靠現有技術，尚無法在合理成本范圍內開發能夠克服前述所有屏障的納米藥物，因此，因病制宜的構建個性化納米載體是未來納米藥物走向臨床需要遵循的一個原則。同時，目前針對癌癥疾病發展過程中出現的屏障效應所設計的藥物載體也為具有相似病理學特點如炎癥，感染等疾病的治療提供了參考。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201904337