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  海綿體組織是陰莖的重要組成部分。健康的海綿體組織和完整的海綿竇結(jié)構(gòu)是維持陰莖正常勃起功能和泌尿功能的先決條件。作為末端器官，陰莖海綿體不能通過再生修復(fù)。由于解剖學(xué)、美學(xué)和功能上的種種困難，損傷的海綿體的修復(fù)一直是一個難題。同種異體陰莖移植，因為倫理問題一直存在爭議。由于來源有限，潛在的免疫原性，低孔隙率，不能完全恢復(fù)陰莖功能。因此，迫切需要探索有效的海綿體重建再生治療方法。在臨床應(yīng)用中,傳統(tǒng)的合成聚合物支架(如：聚L-乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)),作為修復(fù)材料,無法重建海綿體的多孔且剛韌特性而導(dǎo)致其在壓縮和摩擦過程中的支架與周圍的原始組織產(chǎn)生二次損傷。

  基于這些需求，華南理工大學(xué)施雪濤團隊等合作選擇可以制作出具有復(fù)雜仿生結(jié)構(gòu)的3D打印技術(shù)以及一種可打印生物墨水，從而獲得具有類似陰莖海綿體組織的多孔結(jié)構(gòu)的3D打印水凝膠支架。之所以選擇水凝膠支架，是因為它具有機械強度高的多孔結(jié)構(gòu)，為細胞生長、粘附和遷移提供了良好的微環(huán)境和空間，從而在結(jié)構(gòu)和機械上與天然海綿體相匹配。在陰莖體的組織工程中，增生的纖維組織通常在缺損部位缺氧或缺血的環(huán)境中形成，與原器官的結(jié)構(gòu)和功能有很大的不同，可能導(dǎo)致組織功能的下降。高纖維組織的增加主要是由于血管的缺乏和修復(fù)緩慢造成的供氧不足。此外，陰莖海綿體的正常組織功能，如勃起和射精，取決于海綿體竇內(nèi)微血管系統(tǒng)的正常循環(huán)和血液供應(yīng)。微血管系統(tǒng)的重建對海綿體功能的恢復(fù)起著至關(guān)重要的作用。因此，團隊設(shè)計了一種具有多尺度多孔結(jié)構(gòu)的仿生3d打印水凝膠支架，同時對支架和細胞進行改進，以減少缺損部位周圍的纖維化，修復(fù)海綿體組織的血管網(wǎng)絡(luò)和生理功能。將生物可降解支架與MDSCs一起植入兔海綿體缺損模型中，表現(xiàn)出良好的組織相容性，無免疫排斥反應(yīng)，促進新生血管形成，修復(fù)缺損。對修復(fù)后海綿體組織的形態(tài)、海綿體內(nèi)壓力、彈性和收縮的評價證明生物工程體支架修復(fù)了陰莖缺損，成功恢復(fù)了陰莖勃起和射精功能，恢復(fù)了受傷雄兔的生殖能力。由此，3D打印的血管生成細胞水凝膠對陰莖重建恢復(fù)男性生殖能力有很大的希望。該研究成果以“Functional reconstruction of injured corpus cavernosa using 3D-printed hydrogel scaffolds seeded with HIF-1α-expressing stem cells”為題發(fā)表在國際著名期刊Nature Communications 上。

圖1-兔海綿體損傷修復(fù)示意圖。

  考慮到低氧誘導(dǎo)的表達因子(HIF-1α),一種調(diào)節(jié)血管生長因子的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子，對常氧敏感,團隊基于慢病毒轉(zhuǎn)染基因突變設(shè)計了HIF-1α過度表達的肌源性干細胞(MDSCs)。這些突變MDSCs在常氧和缺氧下不僅有HIF-1α穩(wěn)定和高級的表達而且會促進血管再生。此外，肝素是一種負電荷的多糖大分子，對血管生成因子具有良好的親和力，可通過結(jié)合血管生成蛋白如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)來加速新生血管形成，并提高其穩(wěn)定性。因此，使用聚L -賴氨酸(PLL)逐層組裝，將肝素沉積到3D打印的水凝膠支架上。那么這些HIF-1α突變MDSCs被種植到肝素沉積的水凝膠支架上,進一步植入受傷的海綿體。令人驚喜的是，HIF-1α和VEGF的表達誘導(dǎo)了水凝膠支架上的血管生成，有效修復(fù)受傷的陰莖海綿體，4個月內(nèi)恢復(fù)了陰莖勃起和射精功能(圖1)。血管生成因子VEGF、HIF-1α吸附在3D打印的水凝膠支架的肝素表面，然后刺激體內(nèi)血管形成。新生血管的增加進一步促進了損傷的陰莖海綿體勃起和射精功能的恢復(fù)。

  3D打印水凝膠支架: 采用紫外-光交聯(lián)法制備了3D打印水凝膠支架。該支架由兩種生物相容性成分甲基丙烯酸透明質(zhì)酸(HAMA)和甲基丙烯酰胺修飾明膠(GelMA)組成。由2% HAMA、15% GelMA和0.5%光引發(fā)劑組成的3D油墨具有良好的剪切變稀性能使油墨具有良好的打印適性。水凝膠支架具有顯著的力學(xué)強度，3D打印水凝膠支架楊氏模量(40.14±9.03 kPa)接近天然海綿體(~20 kPa)。經(jīng)過20次循環(huán)壓縮試驗(應(yīng)力高達40 kPa)后，仍保持了原有的力學(xué)性能，沒有任何損傷，勃起結(jié)構(gòu)應(yīng)力范圍為5.1-31.5 kPa，這表明陰莖勃起結(jié)構(gòu)應(yīng)力的升高不會損傷植入的支架。肝素通過PLL逐層組裝沉積在3D水凝膠支架表面且不會影響動物體內(nèi)的凝血。

圖2-兔海綿體損傷模型建立及MRI監(jiān)測。

  肝素涂層支架在血管生成方面優(yōu)于無肝素支架，因此被用于修復(fù)陰莖海綿體組織缺損。將設(shè)計形狀的肝素涂層3d打印水凝膠支架植入模型兔海綿體損傷部位(圖2)。術(shù)后2-4個月，海綿體就已經(jīng)極其良好的修復(fù)，并且手術(shù)傷疤很小。HIF-1α也促進了受傷海綿體的愈合，對于血管的生成和勃起、射精功能等的修復(fù)起到積極的作用。并實現(xiàn)與雌兔完美交配，順利產(chǎn)下健康小兔(圖3)。

圖3:五組不同處理后兔的出生時間點及新生兔數(shù)。

  總之，3D打印水凝膠支架具有多尺度的多孔結(jié)構(gòu)，類似于原始的陰莖海綿體組織。3D打印的水凝膠支架經(jīng)過20個循環(huán)的壓縮試驗，仍然保持原有的力學(xué)性能，沒有任何損傷。陰莖勃起結(jié)構(gòu)應(yīng)力的升高不會對植入支架造成損傷。該支架具有良好的生物相容性（細胞存活率超過94%),支持粘附、增殖和細胞分化,血管再生，促使勃起功能和射精功能良好恢復(fù)，并支持交配行為。

  這是首次報道3D打印生物工程支架成功修復(fù)海綿體缺陷，恢復(fù)勃起和射精功能，使兔子恢復(fù)生殖能力。除了修復(fù)海綿體組織缺損外，這些3d打印支架還有修復(fù)其他帶血管的組織的潛力，如皮膚、鼻組織和心肌組織。

  論文鏈接 https://www.nature.com/articles/s41467-020-16192-x