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  手術(shù)仍是目前實(shí)體瘤治療的最常用的方法之一，創(chuàng)口感染和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是實(shí)體瘤手術(shù)治療面臨的兩大挑戰(zhàn)。新輔助治療和術(shù)后輔助治療在改善患者預(yù)后方面發(fā)揮重要作用。因此，開發(fā)新的高效的手術(shù)輔助治療策略克服以上難題，使患者的臨床獲益最大化是非常有意義的。納米技術(shù)和各種新材料的出現(xiàn)為開發(fā)外科輔助聯(lián)合治療新策略提供更多可能。例如，光熱療法(PTT)被認(rèn)為是一種有效的腫瘤治療方法。高效的PTT通常需要具有高光熱轉(zhuǎn)化率和良好生物相容性的光熱劑(PTAs)。此外，響應(yīng)性釋放載藥平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)藥物按需控釋，也是一種很有前景的手術(shù)輔助聯(lián)合治療策略。在PTT納米材料的和藥物遞送平臺(tái)中，二維單元素材料（2D Xenes）(如石墨烯、黑磷、銻烯等) 由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，被認(rèn)為是PTAs的理想材料之一；其獨(dú)特的易修飾、易代謝、易降解的特性有利于多功能設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和潛在的臨床轉(zhuǎn)化。此外，具有超高表面體積比的納米片(NS) 2D Xenes可以實(shí)現(xiàn)高載藥性能，無(wú)需進(jìn)一步修飾就具有PTT和藥物負(fù)載兩種功能。

  此前已證實(shí)鍺烯量子點(diǎn)(Ge QDs)是一種高效的光熱抗腫瘤納米材料（Angew Chem Int Ed Engl. 2019, 58(38):13405-13410）。值得一提的是，鍺作為人體微量元素，在人體健康和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用，具有良好的生物相容性和潛在的醫(yī)學(xué)價(jià)值。據(jù)估計(jì)，每天從食物中攝取的鍺元素大約為367-3700毫克，而鍺化合物作為膳食補(bǔ)充劑有很長(zhǎng)一段歷史(每天的劑量高達(dá)1克)。一些以鍺為主要成分的藥物也被批準(zhǔn)用于治療不同的疾病，如腫瘤和關(guān)節(jié)炎。因此，這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)凸顯了開發(fā)基于2D Ge納米藥物的生物安全性和潛在的醫(yī)用價(jià)值。但是，目前除了先前對(duì)2D Ge的PTT應(yīng)用研究外，鮮有其他醫(yī)學(xué)應(yīng)用的報(bào)道。2D Ge納米藥物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用尚待深入挖掘。

  近日，杭州師范大學(xué)藥學(xué)院謝恬教授團(tuán)隊(duì)與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院姬曉元研究員、陶偉教授團(tuán)隊(duì)合作聚焦腫瘤手術(shù)治療中面臨的復(fù)發(fā)和感染兩大挑戰(zhàn)，突破性發(fā)掘了二維鍺烯納米片（Ge NSs）在腫瘤手術(shù)輔助治療中的潛力，在《Cell》雜志姊妹刊《Matter》（細(xì)胞出版社材料方向頂級(jí)刊物）上發(fā)表了題為：“Germanene-Based Theranostic Materials for Surgical Adjuvant Treatment: Inhibiting Tumor Recurrence and Wound Infection”的文章。該研究報(bào)道了負(fù)載臨床常用化療藥（如阿霉素、欖香烯）的二維鍺烯納米片水凝膠創(chuàng)口涂層用于實(shí)體瘤手術(shù)輔助治療，發(fā)揮抑制腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)防創(chuàng)口感染的雙重作用。該文章同時(shí)被選為《Matter》雜志七月封面文章（https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30193-4），并受到韓國(guó)科學(xué)院院士Jong Seung Kim教授團(tuán)隊(duì)的專題推介和報(bào)道（https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30294-0）和《Matter》雜志社的官方置頂推薦閱讀（https://twitter.com/Matter_CP/status/1278344973402939392）。

韓國(guó)科學(xué)院院士Jong Seung Kim教授團(tuán)隊(duì)的專題推介和報(bào)道

《Matter》雜志社的官方置頂推薦

  這項(xiàng)研究中，作者首次提供了基于鍺烯納米薄片（Ge NSs）的實(shí)體腫瘤手術(shù)輔助治療系統(tǒng):(i)多模態(tài)成像引導(dǎo)下全身給藥發(fā)揮術(shù)前新輔助治療潛能，(ii)基于鍺烯的水凝膠實(shí)現(xiàn)術(shù)后原位治療腫瘤復(fù)發(fā)和抑制傷口感染。剝落的Ge納米片（NSs）表現(xiàn)出高載藥量，多響應(yīng)（pH和近紅外[NIR]敏感）化療藥物釋放行為，NIR觸發(fā)的深部腫瘤滲透性能，良好的生物相容性以及多模式成像引導(dǎo)的腫瘤新輔助治療的潛力。當(dāng)與水凝膠（由FDA批準(zhǔn)的瓊脂糖和殼聚糖組成）結(jié)合后，將含有載藥Ge的水凝膠涂在腫瘤術(shù)后傷口表面，通過(guò)NIR照射，發(fā)揮局部熱療和NIR觸發(fā)的化療藥物釋放的作用，一方面能夠快速殺滅殘留腫瘤細(xì)胞和細(xì)菌，另一方面持久抗腫瘤、抑菌并加速傷口愈合。

示意圖1. 2D Ge NSs作為藥物遞送平臺(tái)并與水凝膠結(jié)合用于腫瘤手術(shù)輔助治療：抑制腫瘤復(fù)發(fā)和傷口感染

  實(shí)驗(yàn)結(jié)果方面，Ge NSs由Ge粉末通過(guò)簡(jiǎn)便的自上而下的液相剝離法制備，進(jìn)一步用PEG修飾并負(fù)載抗腫瘤藥物。然后通過(guò)原子力顯微鏡（AFM）、透射電子顯微鏡（TEM）、X射線光電子能譜（XPS）、拉曼光譜進(jìn)行了表征。作者還驗(yàn)證了材料的NIR以及pH響應(yīng)性釋放性能。結(jié)果顯示NIR照射后52小時(shí)（pH 5.0）， 化療藥物分子的累積釋放量急劇增加至97％。

圖1. 基于2D Ge的藥物遞送平臺(tái)的表征

  為了驗(yàn)證在新輔助治療的應(yīng)用潛能，作者進(jìn)一步評(píng)估了藥物遞送平臺(tái)的體外和體內(nèi)特性。

  在不同細(xì)胞系和血細(xì)胞中，PEG @ Ge NSs 表現(xiàn)出良好生物相容性。基于上述藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在體外3D腫瘤細(xì)胞球模型中載藥PEG @ Ge NSs 被證實(shí)具有NIR觸發(fā)的深部腫瘤滲透性能：NIR處理后，從腫瘤球外部到內(nèi)部（核心），觀察到明顯的藥物熒光，并在定量結(jié)果中被進(jìn)一步證實(shí)。在體外抗腫瘤效果評(píng)估中，近紅外光照射的載藥PEG @ Ge NSs組比對(duì)照組表現(xiàn)出更顯著的抗腫瘤效果，相似的結(jié)果在活死染色實(shí)驗(yàn)中被更加直觀的觀察到。此外，作者還就材料對(duì)線粒體膜電位的影響進(jìn)行了研究。

  在體內(nèi)評(píng)估實(shí)驗(yàn)中，載藥PEG@Ge NSs具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。然后，作者對(duì)載藥PEG@Ge NSs多模式成像（熒光成像，光熱成像，光聲成像）引導(dǎo)下治療的性能進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，靜脈注射4 h后，材料能夠在腫瘤部位積聚，在注射8 h時(shí)信號(hào)顯著增加，并與其他組織明顯區(qū)別。說(shuō)明PEG@Ge NSs能夠通過(guò)血液循環(huán)實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織中的分布，有利于系統(tǒng)性的腫瘤新輔助治療。此外，作者還進(jìn)一步驗(yàn)證了PEG@Ge NSs良好的體內(nèi)生物相容性和生物安全性。

圖2. 基于Ge的藥物遞送平臺(tái)的體外特性

圖3. 基于Ge的藥物遞送平臺(tái)的體內(nèi)特性

  為了應(yīng)用于腫瘤術(shù)后局部輔助治療，作者將負(fù)載化療藥物的Ge NS與含有殼聚糖和低熔點(diǎn)瓊脂糖的水凝膠混合制成納米片載藥水凝膠平臺(tái)，并進(jìn)一步對(duì)凝膠的形貌，NIR刺激響應(yīng)的藥物釋放性能進(jìn)行了評(píng)估。為了進(jìn)一步評(píng)估納米片載藥水凝膠在術(shù)后輔助治療中對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的抑制作用，作者構(gòu)建了原位乳腺脂肪墊腫瘤模型，進(jìn)行術(shù)后輔助治療效果評(píng)估。結(jié)果顯示納米片載藥水凝膠在術(shù)后局部輔助治療中具有顯著抑制腫瘤復(fù)發(fā)作用。

圖4. 載藥Ge 水凝膠在術(shù)后輔助治療中抑制腫瘤復(fù)發(fā)

  考慮到傷口細(xì)菌感染是常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥之一，作者進(jìn)一步驗(yàn)證了納米片載藥水凝膠的抗菌效果和加速傷口愈合的潛能。金黃色葡萄球菌（革蘭氏陽(yáng)性）和大腸桿菌（革蘭氏陰性）被用來(lái)評(píng)估凝膠的光譜抗菌性。分為六組：G1，對(duì)照組；G2，hydrogel；G3，DOX @hydrogel；G4，Ge @hydrogel；G5，Ge @hydrogel+ NIR；和G6，Ge/DOX@hydrogel+ NIR。由于Ge的即時(shí)光熱殺滅作用與殼聚糖的長(zhǎng)效抑菌作用極好的結(jié)合，因此G5和G6組表現(xiàn)出幾乎100％的殺菌抑菌作用。為了進(jìn)一步研究對(duì)體內(nèi)術(shù)后感染的抗菌作用，作者構(gòu)建了小鼠傷口感染模型，并觀察了不同處理組（G1-G6）的傷口閉合和細(xì)菌殘留情況。結(jié)果顯示，水凝膠治療組的創(chuàng)口明顯比對(duì)照組愈合更快：G5和G6的傷口在手術(shù)后12天內(nèi)幾乎完全愈合，而對(duì)照組的傷口面積仍約為原始傷口的16.7％±4.1％。在水凝膠處理組中發(fā)現(xiàn)更多的具有致密結(jié)構(gòu)的肉芽組織，而在對(duì)照組中觀察到更多的壞死組織和較少的肉芽組織。在G2-G6組中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌比G1組少得多：尤其由于Ge @hydroge出色的抗菌效果，在 G5和G6中基本檢測(cè)不到細(xì)菌。

圖5. Ge @hydrogel的顯著抗菌效果和加速的傷口愈合潛能

  總體來(lái)說(shuō)，作者提供了基于Ge NSs的腫瘤手術(shù)輔助治療策略的原理證據(jù)。剝落的Ge NSs可以作為藥物遞送平臺(tái)進(jìn)行開發(fā)，與水凝膠結(jié)合使用時(shí)，可以涂敷在腫瘤切除術(shù)后的傷口表面上，發(fā)揮顯著的殘留腫瘤消除，抗菌以及促進(jìn)傷口愈合潛能。因此，本研究不僅首次將2D Ge應(yīng)用于實(shí)體腫瘤外科輔助治療，而且還可能鼓勵(lì)更多不同的基于2D Ge的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用在未來(lái)被深入研究。文章的第一作者是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院納米醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)博士生馮嬋，納米醫(yī)學(xué)中心的歐陽(yáng)江博士對(duì)本研究也作出了重要貢獻(xiàn)。

  論文鏈接：https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30193-4