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  分子印跡聚合物是一種模擬抗體識別抗原的化學(xué)合成材料，具有與模板分子在形狀、大小和功能上互補的特制結(jié)合腔。近年來，基于分子印跡聚合物開發(fā)用于腫瘤治療的納米藥物已成為一個快速發(fā)展的領(lǐng)域和研究方向。由于分子印跡聚合物獨特的性質(zhì)和功能，分子印跡聚合物不僅為現(xiàn)有的用于癌癥治療的納米材料提供新的選擇，更重要的是其具有解決生物配體依賴的納米藥物在免疫原性、穩(wěn)定性、適用性和經(jīng)濟性等方面問題的潛力。

  南京大學(xué)劉震課題組和加拿大渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)院Lisheng Wang教授綜述了分子印跡聚合物納米顆粒在癌癥治療方面的最新進展，以Molecularly Imprinted Polymer Nanoparticles: An Emerging Versatile Platform for Cancer Therapy為題發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition雜志上。

圖1 用于癌癥治療的分子印跡聚合物納米顆粒

1．延長循環(huán)時間

  充分延長納米藥物的循環(huán)時間有助于增加納米藥物在腫瘤部位的富集。相比于通過修飾生物配體或是細胞膜來逃避免疫系統(tǒng)的識別和清除，分子印跡聚合物納米顆粒利用其識別能力，巧妙地捕獲體內(nèi)固有的生物分子來偽裝自己，抑制吞噬作用，從而延長體內(nèi)循環(huán)時間和增加腫瘤積累。隨著這一概念的提出，更多的新型分子印跡聚合物納米顆粒有望實現(xiàn)延長的體內(nèi)循環(huán)時間，增加納米藥物的被動靶向能力。

圖2分子印跡納米凝膠(MIP-NGs)和非印跡納米凝膠(NIP-NGs)在小鼠血液中的保留時間(a)和半衰期(a) 

2．主動靶向腫瘤細胞

  納米藥物對癌細胞的選擇性靶向至關(guān)重要。腫瘤細胞表面過表達的特異性受體蛋白和異常的翻譯后修飾糖鏈為腫瘤細胞識別提供了理想的靶點。納米藥物對腫瘤細胞的靶向通常依賴于生物配體，包括抗體、適配體、肽等。相比之下，分子印跡聚合物由于其固有的特異性識別性質(zhì)，不依賴生物配體的修飾，能夠通過識別腫瘤細胞表面過表達的蛋白以及糖分子實現(xiàn)腫瘤細胞的主動靶向。多種識別腫瘤細胞表面過表達的受體蛋白分子及異常的翻譯后修飾糖的分子印跡聚合納米材料被開發(fā)，在細胞和動物水平上表現(xiàn)出了優(yōu)異的靶向腫瘤細胞的行為。

圖 3 (A)人類黑色素瘤細胞(綠色)和熒光hVEGF表位分子印跡納米探針(紅色)圖像，表明hVEGF表位分子印跡納米探針與斑馬魚胚胎中過表達hVEGF的癌細胞進行定位的能力。(B)流式細胞儀分析和共聚焦顯微鏡觀察熒光EGFR表位印跡納米顆粒與表達不同EGFR水平的兩種乳腺癌細胞系的結(jié)合特異性。SKBR-3細胞EGFR表達量低， MDA-MB-468細胞EGFR表達量高，證實了EGFR表位印跡納米顆粒(綠色)與靶蛋白的特異性結(jié)合。

圖 4 不同的時間點納米顆粒在皮下腫瘤小鼠模型中分布以及注射24小時后主要器官和腫瘤的熒光圖像。(A) (a) p32蛋白表位印跡納米顆粒；(b) Lyp-1蛋白表位印跡納米顆粒子；(c) 非印跡納米顆粒子。(B) (a) FR蛋白表位印跡納米顆粒；(b)干擾肽表位印跡納米顆粒；(c)非印跡納米顆粒。

3．可控藥物釋放

  以藥物分子作為印跡模板，制備分子印跡聚合物納米顆粒，印跡空腔和功能性反應(yīng)殘基能夠用于藥物的負載。藥物從分子印跡聚合物中釋放過程中，印跡空腔對藥物分子的高親和力使得藥物分子更容易被空腔截留，從而實現(xiàn)抗腫瘤藥物的可控釋放。印跡空腔與藥物分子之間的非共價力或共價作用力能夠響應(yīng)外界環(huán)境變化，實現(xiàn)刺激敏感的藥物釋放。分子印跡聚合物對于藥物分子的控釋作用被充分用于抗腫瘤藥物的持續(xù)和敏感釋放，提高遞送藥物的效率，降低藥物毒副作用。

4. 抗腫瘤效力

  與一些抗體藥物相似，分子印跡聚合物納米顆粒可以通過仿生識別和靶向結(jié)合分子的方式發(fā)揮治療效果，無需進一步加載額外的治療藥物。通過對關(guān)鍵生物分子的特異性識別和結(jié)合，分子印跡聚合物納米顆粒有效阻斷腫瘤相關(guān)信號通路，直接或間接誘導(dǎo)抗腫瘤作用。與抗體藥物相比，分子印跡聚合物納米顆粒具有較低的免疫原性、較高的穩(wěn)定性和較低的毒副作用。此外，納米顆粒很容易通過細胞內(nèi)吞作用穿透細胞膜來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通路。雖然使用分子印跡聚合物納米顆粒作為癌癥治療劑仍處于非常早期的階段，但分子印跡聚合物納米顆粒不依賴藥物的治療途徑具有巨大的潛力。

圖5 (A)通過N端鏈二聚作用使得蛋白分子結(jié)合。(B)分子印跡聚合物納米顆粒靶向鈣粘蛋白的N端表位，阻斷蛋白結(jié)合。

圖6 HER2蛋白N糖鏈印跡納米顆粒阻斷HER2信號通路

5．多功能性

  由于印跡腔的功能多樣行，分子印跡聚合物納米材料可以通過整合不同的功能來實現(xiàn)更有效的癌癥治療。目前研究最廣泛的雙功能納米顆粒能夠同時結(jié)合靶向分子和抗腫瘤藥物作為印跡模板，構(gòu)建能夠提供特定的識別位點以及載藥位點的分子印跡聚合物納米材料，特異性地將抗腫瘤藥物以可控的釋放速率傳遞給腫瘤細胞。在不久的將來會有更多雙功能甚至多功能的納米顆粒被開發(fā)出來用于克服靶向效率低，耐藥性等問題。

6 總結(jié)與展望

  分子印跡聚合物作為一種高分子材料，具有高親和性和特異性的分子識別能力。與傳統(tǒng)的生物配體相比，分子印跡聚合物具有穩(wěn)定性高，易于制備和成本低的優(yōu)點。分子印跡聚合物納米顆粒作為載體在體循環(huán)、特異性靶向和藥物控釋等方面表現(xiàn)出了顯著的潛力。更重要的是，分子印跡聚合物納米顆粒本身可以作為治療手段，不依賴任何藥物的作用下調(diào)節(jié)細胞信號通路，這為經(jīng)典的化學(xué)和生物藥物提供了一個替代和補充。此外，分子印跡聚合物納米顆粒能夠?qū)⒍喾N功能集成到一個系統(tǒng)中，為協(xié)同治療提供了一個強大的多功能平臺，為實現(xiàn)癌癥患者緩解病情甚至治愈提供更有效的策略。

  基于分子印跡聚合物的納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍處于起步階段，有許多有趣但尚未探索的領(lǐng)域。現(xiàn)有的大多數(shù)分子印跡聚合物納米顆粒旨在解決納米藥物的單個問題，然而，納米藥物的成功應(yīng)用需要克服一系列的生理屏障，更為精細和全面的分子印跡聚合物的納米藥物設(shè)計至關(guān)重要。分子印跡聚合物納米顆粒的進一步應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化，還需要更多的考慮材料的生物相容性和生物降解性。

  分子印跡聚合物在癌癥納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究還處于初始階段，盡管面臨著許多挑戰(zhàn)，分子印跡聚合物納米顆粒開辟了新的研究途徑，顯示出巨大的潛力。隨著分子印跡技術(shù)的發(fā)展，分子印跡聚合物納米顆粒以其優(yōu)異的性能將極大地促進腫瘤治療的發(fā)展。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202005309