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  慢性骨髓炎是一種常見的骨科感染疾病，其治療往往需要多次手術(shù)和長(zhǎng)期抗生素干預(yù)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，給患者帶來巨大痛苦和重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于慢性骨髓炎病灶通透性差及感染部位供血不足，限制了全身抗生素治療的功效。目前，載有抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 骨水泥已廣泛用于臨床治療慢性骨髓炎。然而，非降解PMMA骨水泥中抗生素的釋放通常緩慢且不完全，導(dǎo)致局灶性病變處抗生素濃度不足，治療效果不佳。另外，抗生素耐藥菌的迅速出現(xiàn)給慢性骨髓炎的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)。因此迫切需要找到非抗生素療法治療耐藥菌感染引起的慢性骨髓炎的有效策略。

  華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授課題組在前期研究中建立了六甲基二硅基胺基鋰 (LiHMDS) 引發(fā)水分不敏感的超快速N-羧基內(nèi)酸酐 (N-carboxyanhydrides, NCAs) 開環(huán)聚合制備多肽聚合物的方法，且優(yōu)選多肽聚合物顯示出高效的廣譜抗菌活性 (Nat. Commun. 2018, 9, 5297)。近日，華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授課題組應(yīng)用這一聚合體系，和上海市第一人民醫(yī)院林浩東教授團(tuán)隊(duì)合作，設(shè)計(jì)制備了抗菌多肽聚合物摻雜的PMMA骨水泥微球 (PMMA@polymer)，在MRSA感染兔慢性骨髓炎模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)治療效果 (圖1)。該研究成果以“Peptide Polymer-Doped Cement Acting as an Effective Treatment of MRSA-infected Chronic Osteomyelitis”為題發(fā)表在Adv. Funct. Mater. (DOI: 10.1002/adfm.202107942)。 

圖1. 抗菌多肽聚合物摻雜的PMMA骨水泥微球 (PMMA@polymer) 及治療兔慢性骨髓炎

  在這項(xiàng)研究中，通過傅里葉變換紅外光譜 (FT-IR) 和X射線光電子能譜儀 (XPS) 表征確認(rèn)了多肽聚合物成功摻入抗菌PMMA骨水泥微球 (PMMA@polymer)。摻雜多肽聚合物的抗菌骨水泥抗壓強(qiáng)度 (83 Mpa) 依舊符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) (ISO 5833/ASTM F451)。且多肽聚合物能夠在24小時(shí)內(nèi)迅速?gòu)亩栊訮MMA釋放到溶液中，釋放率最終達(dá)到94%，與釋放后抗菌骨水泥掃描電子顯微鏡 (SEM) 表征的內(nèi)部微觀形貌變化相呼應(yīng) (圖2)。

圖2. PMMA@polymer的制備及表征

  多肽聚合物作為宿主防御肽 (HDPs) 的模擬物，不僅具有高效抗菌活性，能在1小時(shí)內(nèi)殺死99.99%的細(xì)菌，還不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。在本研究中連續(xù)使用多肽聚合物刺激超過200代的細(xì)菌未獲得耐藥性。值得注意的是，多肽聚合物還能有效地殺死MRSA持留細(xì)菌，與最后一線抗生素萬古霉素的低活性形成鮮明對(duì)比。此外，抗菌骨水泥微球還具有可以忽略的溶血毒性和較低的細(xì)胞毒性。特別的是，含有外消旋D,L賴氨酸組成的多肽聚合物展示了良好的酶穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性，高濃度胰蛋白酶處理兩周后未觀察到明顯多肽聚合物降解，能在高壓滅菌后成功保持其原始抗菌活性 (圖3)。借助多肽聚合物在生理環(huán)境中穩(wěn)定性高的突出優(yōu)勢(shì)，本研究中抗菌PMMA骨水泥設(shè)計(jì)策略與抗生素?fù)诫s有很大不同：他們?cè)O(shè)計(jì)快速釋放抗菌多肽聚合物、快速起效且效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)基本完全釋放。

圖3. PMMA@polymer的體外抗菌活性及毒性

  通過在新西蘭大兔左脛骨感染MRSA，成功誘導(dǎo)并構(gòu)建了兔慢性骨髓炎模型，X線發(fā)現(xiàn)了明顯的慢性骨髓炎癥狀，骨腔不規(guī)則，骨密度降低，骨質(zhì)硬化增生并伴有死骨形成。抗菌骨水泥 (PMMA@polymer) 治療兩周后脛骨近端的形狀和骨骼結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，與空白骨水泥 (PMMA) 對(duì)比，骨組織和骨髓組織的細(xì)菌密度定量分析均顯示約2-log數(shù)量級(jí)的下降，且反映炎癥的白細(xì)胞計(jì)數(shù) (WBC) 恢復(fù)到正常水平 (圖4)。進(jìn)一步組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)比空白骨水泥 (PMMA) 組，抗菌骨水泥 (PMMA@polymer) 治療后的病理骨組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，且MRSA分布顯著降低，代表抗菌骨水泥有效治愈了兔模型的慢性骨髓炎 (圖5)。于此同時(shí)，組織學(xué)分析同樣顯示抗菌骨水泥無明顯的體內(nèi)毒性。

圖4. 兔慢性骨髓炎模型的建立及PMMA@polymer和PMMA體內(nèi)抗菌活性對(duì)比

圖5. PMMA@polymer和PMMA體內(nèi)抗菌組織學(xué)分析

  在該工作中，抗菌多肽聚合物摻雜的PMMA骨水泥擺脫了抗生素的依賴，具有抗菌聚合物完全釋放、熱和酶穩(wěn)定性高、殺滅MRSA耐藥菌、低耐藥性、低毒性等顯著優(yōu)點(diǎn)，在耐藥菌引起的慢性骨髓炎方面具有臨床治療潛力。

  華東理工大學(xué)武月銘博士和第一人民醫(yī)院林耀發(fā)醫(yī)生是該論文的共同第一作者，華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授和上海市第一人民醫(yī)院林浩東教授是共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委等基金的資助。

  論文鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202107942