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  聲動(dòng)力治療(Sonodynamic Therapy, SDT)由于其深層組織穿透能力，在深層腫瘤或大體積腫瘤模型的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，然而其治療效果往往被聲敏劑的腫瘤滲透能力和腫瘤的乏氧微環(huán)境所限制。為了解決以上問(wèn)題，南京大學(xué)甄敘、蔣錫群研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一系列不同粒徑的負(fù)載過(guò)氧化氫酶(Catalase, CAT)的共軛聚合物納米材料(Semiconducting Polymer Nanoparticles, SPNCs)用于大腫瘤模型的聲動(dòng)力治療研究。研究結(jié)果表明，SPNC具有良好的聲動(dòng)力效果，其最小粒徑的共軛聚合物納米材料(SPNC1)具有優(yōu)異的腫瘤滲透能力，同時(shí)其表面負(fù)載的CAT可以有效地改善腫瘤乏氧微環(huán)境，從而增強(qiáng)對(duì)大腫瘤模型的聲動(dòng)力治療效果。

圖1. SPNC1在大腫瘤模型中通過(guò)深層滲透改善腫瘤乏氧微環(huán)境以增強(qiáng)聲動(dòng)力治療效果示意圖。

  在該項(xiàng)研究中，作者將具有聲動(dòng)力性能的半導(dǎo)體共軛聚合物PBDTTDPP和兩親性聚合物DSPE-PEG2000-COOH以納米沉淀法分別制成不同粒徑大小的納米材料并在其表面修飾CAT，得到了三種不同粒徑的納米材料SPNC1(35 nm)，SPNC2(84 nm)和SPNC3(134 nm)。三種SPNCs均表現(xiàn)出優(yōu)異的聲動(dòng)力性能，相似的細(xì)胞攝取能力、細(xì)胞毒性以及腫瘤富集能力。然而，得益于其最小的粒徑，SPNC1在3D細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出最強(qiáng)的3D腫瘤細(xì)胞以及實(shí)體腫瘤組織滲透能力。

圖2. (a&b) SPNCs在3D細(xì)胞球中的滲透能力考察及其滲透距離熒光強(qiáng)度半定量分析；(c&d) SPNCs（綠色熒光）在實(shí)體腫瘤中的滲透行為及其與血管（紅色熒光）之間的距離的半定量分析。

  為了驗(yàn)證SPNCs的滲透能力與改善腫瘤乏氧微環(huán)境能力之間的關(guān)系，作者構(gòu)建了常規(guī)腫瘤(100 mm³)和大腫瘤(360 mm³)兩種模型。由于常規(guī)腫瘤體積小，腫瘤間質(zhì)壓小，新生血管豐富，因此三種不同粒徑的SPNCs均能有效改善常規(guī)腫瘤乏氧微環(huán)境，從而有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但大腫瘤的初始體積較大大，腫瘤間質(zhì)壓大，存在大量遠(yuǎn)離血管的腫瘤細(xì)胞，因此只有滲透能力最強(qiáng)的SPNC1才能有效緩解腫瘤乏氧微環(huán)境。在大腫瘤模型中，SPNC2和SPNC3均不能抑制腫瘤生長(zhǎng)，只有SPNC1成功實(shí)現(xiàn)了乏氧改善的聲動(dòng)力治療，腫瘤抑制率達(dá)到66.6%。

圖3. (a) 在常規(guī)腫瘤和大腫瘤模型中對(duì)腫瘤乏氧微環(huán)境的改善研究示意圖；(b-d) 在常規(guī)腫瘤和大腫瘤模型中通過(guò)對(duì)腫瘤組織中的HIF-1α的免疫熒光染色（紅色熒光）研究腫瘤乏氧微環(huán)境的改善情況及其半定量分析；(e-g) 在常規(guī)腫瘤和大腫瘤模型中通過(guò)對(duì)pimonidazole染料的免疫熒光染色（綠色熒光）研究腫瘤乏氧微環(huán)境的改善情況及其半定量分析。

圖4. (a) 常規(guī)腫瘤模型下經(jīng)過(guò)不同粒徑納米材料治療后的腫瘤生長(zhǎng)曲線；(b) 大腫瘤模型下經(jīng)過(guò)不同粒徑納米材料治療后的腫瘤生長(zhǎng)曲線。

  該研究成果以”Enhancing penetration ability of semiconducting polymer nanoparticles for sonodynamic therapy of large solid tumor”為題發(fā)表在Advanced Science。論文第一作者為南京大學(xué)碩士生王鑫和博士生吳敏，通訊作者為南京大學(xué)甄敘研究員和蔣錫群教授，以及南京郵電大學(xué)謝晨教授。本研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金，中央高校基本科研基金等項(xiàng)目資助。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202104125

  下載：Enhancing penetration ability of semiconducting polymer nanoparticles for sonodynamic therapy of large solid tumor