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  免疫療法的興起逐漸改變了腫瘤治療的方式。然而對于一些特殊部位的腫瘤，例如位于中樞神經系統部位的腦膠質瘤，因腦部特殊的生理構造使得腦膠質瘤的免疫治療仍存在諸多問題，其中最為嚴峻的是血腦屏障的存在使得幾乎所有大分子藥物難以入腦。因此，構建可跨血腦屏障向腦內高效輸送并釋放藥物的給藥系統，一直是腦膠質瘤治療的重大挑戰之一。

  研究表明，血腦屏障的組成細胞可高表達多種受體及轉運體，如轉鐵蛋白受體、膽堿類轉運體等。因此，蘇州大學劉莊、蘇州大學附屬兒童醫院汪健等人合成了一種含有磷酸膽堿（MPC）的聚合物-抗體偶聯物，其中免疫檢查點阻斷抗體anti-PD-L1通過pH響應的二甲基馬來酸酐偶聯至聚合物側基。由膽堿轉運體與MPC的特異性結合而介導的轉運作用可實現跨血腦屏障向腦膠質瘤部位輸送anti-PD-L1。進一步地，在腫瘤偏酸性的微環境下，二甲基馬來酸酐發生水解，所釋放出的anti-PD-L1結構不發生改變，從而實現“無痕”修飾和快速釋放（圖1）。

圖1跨血腦屏障輸送和釋放anti-PD-L1用于治療腦膠質瘤

  該工作建立了惡性程度較高的LCPN腦膠質瘤模型，在體外和活體水平分別驗證了體系跨血腦屏障輸送藥物的能力（圖2）。篩選出輸送能力最佳的組分后開展了抗腦膠質瘤免疫治療。研究結果表明，由于LCPN的惡性程度較高，不含MPC的對照組因無法有效地將抗體輸送至病灶，小鼠很快犧牲，而實驗組則顯著延長了小鼠的存活時間（圖3）。

圖2體系跨血腦屏障輸送和釋放能力驗證

圖3體系用于抗腦膠質瘤免疫治療

  值得注意的是，該體系采用的是基于酸酐及氨基之間的反應，反應條件溫和且在釋放后不改變藥物分子的結構，因而適用于多種藥物的修飾與輸送。該工作以Smart Nanomedicine to Enable Crossing Blood–Brain Barrier Delivery of Checkpoint Blockade Antibody for Immunotherapy of Glioma為題發表在 ACS Nano上。文章第一作者是蘇州大學附屬兒童醫院的王海蓉博士和蘇州大學巢宇博士后。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c08120