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  溫和光熱治療（< 45 ℃）已廣泛應用于腫瘤診療領域，可有效避免高熱治療帶來的組織損傷等弊端，但是也存在著腫瘤殺傷不徹底等問題，主要的原因是熱源有限，且在腫瘤組織中溫度分散不均一，從而不能夠充分殺傷腫瘤；另外，腫瘤組織在溫和條件刺激下，比如升溫，氧化應激，機械損傷等，會誘發細胞啟動自我保護機制，熱休克蛋白水平增加，產生自我修復功能，從而降低了溫和光熱殺傷腫瘤的效果。一方面可以通過聯合其他療法協同治療，另外一方面可以遞送自我保護蛋白的抑制劑來提高溫和條件下的抗腫瘤效果。因此，開發這種溫和的并且能夠有效治療腫瘤的新型納米材料至關重要。

  近日，北京化工大學尹梅貞教授團隊成功開發了雙重增敏療效的溫和納米材料用于腫瘤的光診療。該工作以“NIR-triggered dual sensitization of nanoparticles for mild tumor phototherapy”為題，發表于《Nano Today》。通過在苝酰亞胺迫位引入具有“推電子”結構的氨基蒽醌，調控光診療性能，制備出以兼具光熱和光動力性能的苝酰亞胺為疏水核，以溫敏聚合物為親水殼的星狀聚合物，可有效負載熱休克蛋白抑制劑，隨后在近紅外光照射下，光熱升溫觸發抑制劑的可控釋放，可同時提高光熱及光動力療效，實現了雙重增敏的溫和光治療（圖1）。

  本論文主要通過“Buchwald-Hartwig”偶聯反應在苝酰亞胺的迫位引入具有“推電子”性及光敏性的2-氨基蒽醌分子得到疏水核，再通過可控活性自由基聚合，在苝酰亞胺的海島位引入具有水溶性及溫敏性的無規共聚物作為親水殼，得到四臂星狀聚合物P(2PMI-AQ)。氨基蒽醌分子的引入使P(2PMI-AQ)的吸收紅移至近紅外區域（圖2A），并兼具光熱（光熱效率為49%）及光動力性能（單線態氧量子產率為9.5%）（圖2B和2C）。通過納米共沉淀法，P(2PMI-AQ)與熱休克蛋白抑制劑（17AAG）組裝形成粒徑為21.5 ± 2.5 nm球形納米粒子NP2（圖2D）。NP2納米粒子的最低共溶溫度為40°C（圖2E），有利于通過光熱升溫控制聚合物發生相變，具有良好的光熱響應性。因此在NIR激光觸發下，實現了熱休克蛋白抑制劑的控釋：在無光照及37°C的環境下，17AAG的釋放率為26.3±2.1%；在660 nm激光照射或45℃環境中，17AAG釋放量分別增加到了67.5±2.5% 和79.7±2.4%（圖2F）。以上結果表明納米粒子具有光熱響應的控制釋放藥物的性能，有利于提高17AAG的利用效率，降低其脫靶毒性。

  NP2納米粒子在細胞水平具有良好的生物相容性（圖3A和3B）。經過低功率（0.4 W cm^-2）激光照射后，NP2能夠溫和升溫并產生活性氧，有效殺傷腫瘤細胞（圖3C和3D）。蛋白印跡法及細胞存活率研究表明，與腫瘤細胞共培養的NP2經激光照射后，釋放17AAG可有效降低HSP90表達水平及活性并削弱細胞的抵抗性，同時增敏光熱和光動力療效，從而提高溫和光熱的抗腫瘤效果（圖3E，3F和3G）。

  通過光聲成像，NP2可有效指示腫瘤位置，尺寸及藥物最佳富集時間（圖4A和4B）。在小鼠腫瘤模型中，尾靜脈注射藥物24小時后，對腫瘤區域給與低功率近紅外激光照射。NP2組最大升溫保持在溫和的44°C（圖4C），腫瘤生長被有效抑制（圖4D）。與傳統熱療法（> 50℃）相比，NP2溫和光療法對腫瘤皮膚及腫瘤附近正常組織均無明顯的炎癥和熱損傷，證明了雙重敏化的溫和光診療劑具有微創性（圖4E和4F）。

  綜上，本研究成功解決了光診療模式中高熱模式的副作用，通過雙重增敏作用實現溫和光診療。通過引入“推電子”及光敏性的基團，制備兼具光熱及光動力的苝酰亞胺類分子；通過構建溫敏外殼，實現光熱控釋熱休克蛋白抑制劑，降低HSP90的表達水平及活性，抑制熱應激及氧化應激的自我保護，實現了光熱及光動力對腫瘤治療的雙重增敏過程。

  該論文通訊作者為北京化工大學尹梅貞教授，第一作者為北京化工大學博士生劉暢。該研究工作得到國家自然科學基金（52130309，51903014，21774007），北京自然科學基金（2202043）等資助。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101363