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華東理工劉潤輝教授課題組《Adv. Mater.》：多肽模擬聚合物實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞選擇性功能

2022-09-02 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：內(nèi)皮細(xì)胞選擇性多肽模擬氨基酸聚合物快速內(nèi)皮化高分子生物材料

血管內(nèi)皮層作為血管的內(nèi)部屏障，在許多生理和病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。然而，人工血管和支架植入等造成的內(nèi)皮層損傷會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的過度增殖、血小板活化等問題，最終引發(fā)內(nèi)膜增生及血栓形成。因此，選擇性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長和促快速內(nèi)皮化是維持血管長期通暢的最有效策略之一。目前，只有種類極為有限的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）多肽（REDV和YIGSR）常被用于促內(nèi)皮化生物材料的活性成分。然而，這些多肽易被酶解、體內(nèi)穩(wěn)定性和功能持效性差、價(jià)格昂貴且難以大量制備，限制了其實(shí)際應(yīng)用。因此，設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)能夠替代內(nèi)皮細(xì)胞選擇性ECM多肽的功能且針對(duì)性克服ECM多肽關(guān)鍵缺點(diǎn)的新種類生物材料，對(duì)血管內(nèi)皮化研究和相關(guān)應(yīng)用具有重要意義。

近日，華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)了一種新的聚合物策略，實(shí)現(xiàn)了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)平滑肌細(xì)胞的顯著選擇性和優(yōu)異的促快速內(nèi)皮化功能。該研究設(shè)計(jì)合成了一系列具有陽離子和疏水性亞基可調(diào)的兩親性β-多肽聚合物，通過調(diào)節(jié)蛋白在聚合物修飾表面的吸附實(shí)現(xiàn)了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的選擇性黏附（圖1）。此外，β-多肽聚合物通過一鍋法聚合制備，具有優(yōu)異的抗蛋白酶水解能力和穩(wěn)定性，相對(duì)于多肽具有價(jià)格低廉且易于大批量合成等優(yōu)點(diǎn)，能夠針對(duì)性的有效克服ECM多肽的關(guān)鍵缺點(diǎn)。該成果以“A Polymeric Strategy Empowering Vascular Cell Selectivity and Potential Application Superior to Extracellular Matrix Peptides” 為題發(fā)表在《Advanced Materials》（Adv. Mater. 2022, DOI:10.1002/adma.202200464）。

圖1. 用于內(nèi)皮細(xì)胞選擇性黏附的細(xì)胞外基質(zhì)衍生肽策略以及β-多肽聚合物策略

該工作篩選了一系列具有不同正電荷和疏水性亞基比例的β-多肽聚合物，優(yōu)選出內(nèi)皮細(xì)胞選擇性黏附功能最佳的β-多肽聚合物（NM₄₀CH₆₀）。隨后，對(duì)聚合物鏈長的篩選表明，當(dāng)鏈長為40時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞在聚合物表面展現(xiàn)出最優(yōu)的選擇性黏附效果（圖2）。

圖2. β-多肽聚合物的合成、表面制備及內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的選擇性黏附篩選

優(yōu)選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀修飾表面的內(nèi)皮細(xì)胞黏附結(jié)果表明，該表面能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的鋪展，與細(xì)胞黏附黃金多肽RGD表面相當(dāng)。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞在NM₄₀CH₆₀表面能夠高表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞的特異性功能標(biāo)記物，CD31和CD144。這一結(jié)果證明內(nèi)皮細(xì)胞在聚合物表面能夠緊密連接，具備良好的形成內(nèi)皮單層的能力。此外，血小板黏附結(jié)果表明，該表面具有優(yōu)異的抗血小板黏附及激活性能（圖3）。

圖3. 表面表征、內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的黏附表征

作者進(jìn)一步研究了內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在優(yōu)選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀表面的選擇性增殖能力。研究發(fā)現(xiàn)，該聚合物表面能夠選擇性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。這表明該聚合物修飾表面具有促進(jìn)材料快速內(nèi)皮化的潛力（圖4）。

圖4. 內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在聚合物表面的增殖

作者通過測(cè)量原位細(xì)胞遷移軌跡，評(píng)估了內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在優(yōu)選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀表面的遷移能力。結(jié)果表明，該表面能夠明顯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，而抑制平滑肌細(xì)胞的遷移。同時(shí)，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的競爭性生長行為研究表明，NM₄₀CH₆₀表面能夠選擇性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和鋪展，且選擇性效果優(yōu)于REDV多肽（圖5）。

圖5. 內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在聚合物表面的遷移和共培養(yǎng)

最后，作者對(duì)優(yōu)選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀的體內(nèi)效果進(jìn)行了評(píng)估。研究采用316L SS作為基底進(jìn)行聚合物的修飾，并使用SD大鼠腹主動(dòng)脈移植模型作為概念驗(yàn)證。植入4周后，H&E染色結(jié)果顯示，NM₄₀CH₆₀功能化的316L SS表面顯著減少了新生內(nèi)膜的增生面積。此外，免疫熒光染色結(jié)果表明，聚合物修飾表面能夠有效減少由合成表型SMC引起的內(nèi)膜增生，進(jìn)而促進(jìn)表面的再內(nèi)皮化（圖6）。

圖6. 聚合物改性的316L SS鋼絲植入物的體內(nèi)評(píng)價(jià)

華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院博士研究生周睿毅是該成果的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤輝教授為通訊作者。該成果得到了國家自然科學(xué)基金委等基金的資助。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202200464

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（責(zé)任編輯：xu）

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