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  脊柱癌對全世界的人類健康構成威脅，仍然是過早死亡的主要原因之一。20%的癌癥患者會形成原發性/轉移性脊柱癌，5%?10%的患者伴有腫瘤引起的脊柱壓迫。目前臨床上以手術刮除為主化療為輔的治療方式，但化療在腫瘤部位富集較低，容易引起療效不佳、多藥耐藥和全身毒性。而且脊柱內的腫瘤組織不能完全切除，容易引起組織粘連和血管破裂等副作用。其中，術后組織粘連是一種常見且頑固的并發癥，可能引發外周炎癥反應，甚至增加腫瘤復發的風險，術后創傷可通過炎性因子的釋放促進腫瘤細胞與受損組織的粘附，阻斷抗腫瘤免疫，最終形成有利于癌細胞的腫瘤微環境，刺激腫瘤再生。此外，由椎體周圍肌肉成纖維細胞遷移到手術區域形成的硬膜外纖維化會機械地束縛和壓迫脊髓根或神經囊。

  針對上述問題，福州大學食品安全與生物分析教育部重點實驗室楊黃浩教授課題組成員張進教授與宋繼彬教授合作開發了一種具有化學/化學動力學協同治療、術后抗粘連和雙模態成像功能的三層靜電紡絲納米纖維（DOX@BSA/PCL/MnO₂），用于有效的脊髓腫瘤治療。該多層納米平臺基于其對各種微環境刺激的智能響應和調節能力，實現了不同功能分子的動態級聯釋放。最終，探索了組織粘連預防和脊柱腫瘤治療之間的關系，并驗證了提出的具有理想抗粘連性能的靜電紡絲納米纖維在術后20天實現了腫瘤體積減少約3.49倍。結果表明，靜電紡絲三層納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂可通過減少組織粘連和防止脊柱腫瘤轉移或復發，有望用于脊柱腫瘤的臨床應用。該研究以題為“Dual-Modal Imaging and Synergistic Spinal Tumor Therapy Enabled by Hierarchical-Structured Nanofibers with Cascade Release and Postoperative Anti-Adhesion”的論文發表在國際權威期刊《ACS Nano》上。

  研究人員選擇油包水（W/O）乳狀液滴，形成具有核/殼結構的超細納米纖維，然后將二氧化錳（MnO₂）沉積在膜的最外層，成功制備了具有三層結構的靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂，通過錳離子/阿霉素（Mn²⁺/DOX）的級聯釋放和術后抗粘連，有效治療脊柱腫瘤（圖1）。這種分層結構的靜電紡絲納米纖維作為給藥系統，實現了Mn²⁺向外快速滲透和DOX的緩釋，調節了腫瘤微環境，實現了化學動力學治療（CDT）和化療（CT）的協同治療。此外，提出的靜電紡絲DOX@BSA/PCL/MnO₂由于其疏水特性具有顯著的抗脊髓粘連性能。既能阻止腫瘤細胞的粘附，又能抑制巨噬細胞向促炎M1表型的極化，為全面殺傷腫瘤提供良好的抗炎微環境。更有趣的是，從膜最外層釋放出的Mn²⁺被用于高效磁共振成像（MRI），能夠定位和監測深部組織的腫瘤區域。此外，利用光聲成像（PAI）對靜電紡絲納米纖維的降解過程和治療效果進行了電感耦合監測。在體外和體內實驗的基礎上，將三層電紡納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂通過化學/化學動力學級聯治療、抗粘連免疫調節和MR/PA雙模態成像等功能用于有效的脊柱腫瘤治療，為臨床提高脊柱腫瘤的治療效果和防止腫瘤復發提供了一種候選方法。 

圖1. 靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂的制備及其在脊柱腫瘤治療中的應用。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂體內抗粘連能力評估】

圖2. DOX@BSA/PCL/MnO₂的體內抗粘附能力的評價。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂體內雙模態成像行為】

  為了可視化MnO₂在實體瘤中的空間分布以及在體內對靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂的治療監測，在植入膜14天后，利用9.4T高空間分辨率MRI在腫瘤模型的橫狀面和矢狀面進行三維梯度回波掃射（圖3A?B）。靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂組脊柱腫瘤最小，說明CDT和CT協同治療具有較高的抗腫瘤效率。與其他組相比，靜電紡絲納米纖維PCL/MnO₂和DOX@BSA/PCL/MnO₂植入小鼠的腫瘤部位MR信號明顯增強，這表明MnO₂還原反應產生的Mn²⁺是理想的T1造影劑。此外，由于酸性腫瘤微環境，植入樣品釋放出的Mn²⁺能夠成功穿透腫瘤，最大限度地減少對正常組織的不必要損傷。PAI是一種成熟的分子成像技術，將超聲（US）成像的深度與光學成像的高靈敏度相結合。除了使用MRI監測脊髓腫瘤外，PAI還被用來進一步評價電紡納米纖維在體內的降解速率和Mn²⁺釋放行為（圖3C?E）。

 圖3. DOX@BSA/PCL/MnO₂的體內雙模態成像行為。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂體內抗腫瘤療效及生物安全性評價】

  為了研究小鼠腫瘤復發的預防和腫瘤生長的長期監測，在移植腫瘤細胞后2周首次注射熒光素鉀鹽，對小鼠骨肉瘤細胞K7M2wt-Luc進行生物發光成像（圖4A）。進一步系統評估腫瘤相對體積、體重和生存率（圖4B?D）。靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂組在20天內完全抑制了脊柱腫瘤的生長。這種有趣的現象主要是通過結合Mn²⁺介導的CDT和DOX主導的CT的協同治療所致。具體來說，納米纖維外層的MnO₂首先通過腫瘤微環境中H₂O₂/GSH的氧化還原反應釋放出Mn²⁺。此外，Mn²⁺將線粒體產生的內源性H₂O₂轉化為劇毒的羥基自由基（?OH），通過增強細胞膜通透性和誘導強氧化性DNA損傷，迅速根除腫瘤細胞。在炎性腫瘤微環境被抑制后，包裹在纖維內的DOX作為CT藥物不斷釋放，降解液浸潤，進一步破壞腫瘤細胞的核DNA，這些結果強調了化學/化學動力聯合治療在預防腫瘤復發方面的療效。

圖4. DOX@BSA/PCL/MnO₂的體內抗腫瘤療效及生物安全性評價。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.2c06848