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  耳聾是人類發病率最高的感官缺陷性疾病，其中近70%屬于感音神經性耳聾，是引起中至重度耳聾的最主要原因。聽覺器官的完整性對于聽覺功能感知極為重要，各種因素導致的耳蝸感覺上皮的毛細胞及其連接的螺旋神經元功能障礙、不可逆的損傷和缺失是感音神經性耳聾難以治愈的根本原因。明確聽覺感覺上皮的發育規律對于聽覺功能重建策略的制定極為重要，以往研究認為調控耳蝸感覺上皮發生為細胞內基因和信號變化的結果，然而調控細胞命運轉變的源動力未知。

  近期，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李文妍研究員、李華偉教授團隊和浙江大學賀永教授團隊合作，在Science子刊《Science Advances》期刊發表題為“Varying Mechanical Forces Drive Sensory Epithelium Formation”的研究論文，該項研究破解了內耳感覺上皮發生源動力的這一謎團。該研究通過建立機械性能可控的水凝膠體系培育內耳類器官，揭示了細胞外基質（ECM）梯度變化的硬度為促發內耳感覺上皮發生的動力，并分別解析了ECM不同硬度引發內耳前體細胞擴增及分化的信號調控分子機制，為感音神經性耳聾的再生治療提供了新線索。 

圖1 ECM機械應力調控聽覺感覺上皮發生

圖2 復合水凝膠機械性能及表征

  本項研究積極將內耳類器官推向應用，基于課題組既往發現ECM影響內耳前體細胞增殖的基礎，假設ECM擠壓為推動感覺上皮發生的動力，結合類器官研究發育的巨大優勢，制備機械性能可控的復合水凝膠體系，通過改變水凝膠的機械參數研究內耳類器官的生物學特性。以GelMA作為骨架結構，是明膠和甲基丙烯酸酐交聯合成，其具備生物兼容性優越，理化屬性穩定可控的特點。HA進一步提高凝膠基質穩定性和親水性，同時RDG為作為細胞粘附的功能基團，增加水凝膠的生物兼容性。通過明確水凝膠功能成分不同濃度對類器官細胞活性影響，劃定各成分范圍。探索各個成分不同濃度對水凝膠硬度、吸水性能、孔徑等影響，并明確改變GelMA濃度可調控水凝膠的硬度。

圖3 3D打印內耳感覺上皮結構化螺旋狀類器官

  為進一步推進內耳類器官的結構化，本研究還利用3D打印技術結合復合水凝膠，構建了高度類似內耳感覺上皮的螺旋狀結構，這一形態顛覆了以往內耳類器官的囊狀結構，使得內耳類器官邁向結構化。該研究為內耳類器官應用提供了新平臺，為感音神經性耳聾的再生治療策略制定提供了新靶點。

  論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf2664

  參考文獻

  Xia, M., Chen, Y., He, Y., Li, H., and Li, W. (2020). Activation of the RhoA-YAP-beta-catenin signaling axis promotes the expansion of inner ear progenitor cells in 3D culture. Stem Cells 38, 860-874.

  Xia, M., Ma, J., Wu, M., Guo, L., Chen, Y., Li, G.L., Sun, S., Chai, R., Li, H., and Li, W. (2023). Generation of innervated cochlear organoid recapitulates early development of auditory unit. Stem Cell Reports 18, 319-336.