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四川大學高會樂教授課題組 AFM:二甲雙胍介導的空間特異性多響應無載體自組裝納米遞藥系統(tǒng)聯(lián)合化療重塑免疫抑制微環(huán)境
2024-02-21  來源:高分子科技

  復雜的腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控需要藥物的精準空間特異性釋放,但大多數(shù)多藥負載納米粒會同時釋放所有藥物,使藥物難以到達準確的作用位點。為了使藥物的治療效果最大化,設計一種能夠?qū)崿F(xiàn)空間特異性精確靶向的遞藥系統(tǒng)至關重要。無載體自組裝納米遞藥系統(tǒng)克服了傳統(tǒng)載體遞藥系統(tǒng)載藥能力低、載體代謝過程不明確等局限性。它們良好的生物相容性、生物可降解性、簡單的構(gòu)成與合成步驟在多藥協(xié)同癌癥治療中具有廣闊的發(fā)展前景。基于此,四川大學高會樂課題組Advanced Functional Materials上發(fā)表相關研究,開發(fā)了一種多響應性無載體自組裝納米遞藥系統(tǒng)以實現(xiàn)不同藥物的空間特異性釋放,治療乳腺癌及其轉(zhuǎn)移。



  該研究將二甲雙胍(MET)和7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)與基質(zhì)金屬蛋白酶-2MMP-2)響應肽(GPLGVRGDK)通過對苯二甲醛和二硫代二丙酸進行連接。MET的親水性和SN38的疏水性使該納米粒子能夠自組裝,并裝載疏水性雙嘧達莫(DIP)形成遞送系統(tǒng)(MA-GPLGVRGDK-SS-SN38@DIP, MR NPs)。MR NPs首先通過增強的滲透性和滯留(EPR)效應靶向至腫瘤部位,然后在腫瘤部位高表達的MMP-2作用下裂解GPLGVRGDK,將納米顆粒裂解DIPMA-GPLGVRGDK-SS-SN38三部分。DIP直接與腫瘤微環(huán)境中的血小板結(jié)合,抑制其功能,進一步降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風險。MA-GPLG響應酸性腫瘤微環(huán)境釋放MET,通過下調(diào)PD-L1和復極化M2樣巨噬細胞逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。此外,VRGDK-SS-SN38與腫瘤細胞上過表達的整合素受體αvβ3結(jié)合,實現(xiàn)腫瘤細胞的精確靶向。隨后與胞內(nèi)谷胱甘肽發(fā)生響應,釋放化療藥物SN38以精準殺傷腫瘤細胞。研究結(jié)果表明,這種空間特異性的多響應性無載體自組裝納米顆粒通過聯(lián)合化療、免疫治療和血小板功能抑制從而有效地抑制乳腺癌的生長與轉(zhuǎn)移。多重響應性使得藥物釋放具有空間特異性。SN38METDIP的聯(lián)合應用克服了化療藥物的免疫抑制作用,進一步提高了聯(lián)合治療的應答率和轉(zhuǎn)移抑制率,為設計更有效的乳腺癌治療策略提供了一定的參考。 四川大學華西藥學院23級博士研究生宋鈺珺為本論文第一作者,高會樂教授為通訊作者。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1002/adfm.202316145

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(責任編輯:xu)
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