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南開大學余志林課題組 Angew：活細胞內類病毒感染糖肽組裝體增強藥物遞送

2024-04-27 來源：高分子科技

病毒是由蛋白質和核酸組成的納米級實體，其表面上的糖蛋白賦予了在侵入宿主細胞方面的出色能力。在病毒滲透過程中，病毒表面糖蛋白與活細胞膜上受體結合，促進病毒的內吞作用。隨后病毒在早期內體或溶酶體中發生糖基單元水解導致蛋白質構象轉變，從而引發膜融合過程，最終釋放病毒基因進入細胞質。最近各種病毒仿生遞送載體的構建，在一定程度上加快了藥物遞送領域的發展，但這些遞送系統往往側重模仿病毒單一特征。通過全鏈條模擬病毒感染過程，被認為是進一步提高藥物遞送效率的理想手段，但目前仍鮮有報道。

針對這一難題，南開大學化學學院余志林課題組在《德國應用化學》上以‘Assembly of Glycopeptides in Living Cells Resembling Viral Infection for Cargo Delivery’為題（DOI: 10.1002/anie.202404703R2），提出了一種糖肽級聯靶向-水解-轉化（THT）組裝策略，通過引入半乳糖基化的絲氨酸，設計合成了含化療藥物伊利替康（IRI）和配體TSFAEYWNLLSP（PMI）的糖基化組裝體SgVEIP，在活細胞內實現病毒感染全鏈條模擬的高效原位組裝，提高藥物遞送效率。該研究展現了模擬病毒感染的糖肽原位級聯THT組裝在未來藥物遞送和癌癥治療方面的巨大潛力。

圖1. 活細胞內類病毒感染糖肽級聯靶向-水解-轉化（THT）組裝策略設計思路以實現有效的載體遞送和癌癥治療的作用示意圖。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

近年來，多肽原位組裝在克服遞送障礙、延長細胞滯留以及精確執行治療目標等方面展現了巨大潛力。因此，為進一步提高藥物靶向的輸送效率，在活細胞中開發出高效原位組裝多肽生物診療劑顯得尤為重要。該工作受糖蛋白在病毒感染過程起關鍵作用的啟發，通過共同組裝糖肽SgVE與SIRI和SPMI形成納米結構SgVEIP，該糖基化組裝體在半乳糖-Gal-1結合的靶向的作用下，可以靶向腫瘤細胞并在溶酶體被b-半乳糖苷酶水解，誘導原位組裝形成組裝體SVEIP。在由GSH引起的IRI釋放后，保持的納米纖維SVEP會破壞MDM2-p53的結合，從而釋放p53，與IRI共同促進細胞死亡。

圖2. SgVE或SVE與配體SIRI、SPMI共同組裝的光譜、顯微特征以及藥物釋放分析

此外，活體實驗結果揭示了糖肽原位級聯THT組裝在腫瘤富集與滯留方面的優勢，表明糖基化共組裝體SgVEIP能夠在腫瘤原位組裝，有效地抑制腫瘤生長，并證實了多肽組裝體優異的生物安全性及低細胞毒性。該工作凸顯了模擬病毒感染的原位組裝策略為未來的藥物遞送和癌癥治療提供了一條新途徑。

圖3. 糖肽組裝體SgVEIP在腫瘤內發生原位組裝用于活體成像及治療

這一成果近期發表在Angew. Chem. Int. Ed.上，論文第一作者是南開大學化學學院高分子化學與物理專業博士研究生田豐，共同第一作者是南開大學博士研究生郭若宸，通訊作者為南開大學化學學院余志林教授。

論文信息：Assembly of Glycopeptides in Living Cells Resembling Viral Infection for Cargo Delivery

Feng Tian#, Ruo-Chen Guo#, Chunxia Wu, Xin Liu, Zeyu Zhang, Yamei Wang, Hao Wang, Gongyu Li and Zhilin Yu*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202404703R2

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202404703R2

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（責任編輯：xu）

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