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  近日，國家納米科學中心聶廣軍研究員、趙宇亮研究員、李一葉副研究員與博士生韓雪祥等合作，構建腫瘤微環境多層次響應型納米藥物載體，通過逆轉胰腺星狀細胞（PSC）的活化狀態，在調控胰腺癌微環境基質平衡、增強胰腺癌化療效果的研究中取得重要進展。相關研究成果“Reversal of pancreatic desmoplasia by re-educating stellate cells with a tumour microenvironment-activated nanosystem”于2018年8月23日在Nature Communications發表（2018, 9 (1): 3390）。

  胰腺癌惡性程度高、預后極差，被稱為“癌中之王”。胰腺癌微環境具有高度纖維化、過度結締組織增生及嚴重乏血供等特殊病理特點，極大地阻礙了臨床一線化療方案的有效實施。激活的PSC大量分泌膠原、纖連蛋白以及基質金屬蛋白酶等細胞外基質，是胰腺癌微環境基質的主要來源；并通過與胰腺癌細胞共同構建的調控網絡，在胰腺癌發展、轉移、耐藥和免疫逃逸等方面發揮促進作用，是胰腺癌微環境調控的重要靶點。該工作構建了一種表面修飾聚乙二醇的陽離子金納米體系，同時遞送PSC調控藥物及降低基質分泌的siRNA。體系設計中引入了腫瘤微環境低pH響應的聚乙二醇脫除機制，能夠在保證其體內輸運穩定性的同時，提高癌細胞的藥物攝取和siRNA的轉染效率。在胰腺癌患者來源的PSC中，該納米體系能夠促進活化的PSC重返靜息狀態，從而抑制其分泌多種細胞外基質，在胰腺癌細胞/PSC共接種的小鼠胰腺癌皮下腫瘤和原位腫瘤模型中，該納米體系均實現了對PSC異�；罨癄顟B的高效逆轉；通過對微環境基質代謝的綜合調控，顯著增加藥物在腫瘤內的輸運效率，提高胰腺癌的化療效果。該研究利用納米藥物體系實現了基于PSC靜息的胰腺癌微環境穩態調控，為更廣泛的基質纖維化腫瘤的治療提供了新的思路。

納米藥物的設計（a）及其調控胰腺星狀細胞靜息的機制（b）

  趙宇亮研究員經過十多年的深入研究，研制了新型抗腫瘤金屬富勒醇納米材料Gd@C82(OH)22，創新性地提出了納米藥物調控腫瘤微環境、“監禁”而非“殺死”腫瘤細胞的學術思路，被國際學者譽為“有可能引起腫瘤治療的變革”。相關研究成果60余篇發表于Nature Communications、Accounts of Chemical Research、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Nano Letters、Advanced Materials、ACS Nano等期刊。聶廣軍研究員長期致力于利用納米技術靶向和調控腫瘤微環境的研究，在基于腫瘤相關成纖維細胞和微環境基質調控的腫瘤治療方面取得了系列進展；并通過特異性清除腫瘤相關血小板，為增強腫瘤血管EPR效應提供了新的技術和思路。相關工作發表于Nature Biomedical Engineering、Advanced Materials、Angewandte Chemie、ACS Nano、Biomaterials、Advanced Functional Materials等期刊。兩個課題組在腫瘤微環境調控研究方面具有長期穩定的合作關系，近期共同發展了基于超分子自組裝的DNA納米機器，為腫瘤微環境血供阻斷治療策略提供了新的藥物劑型（Nature Biotechnology, 2018, 36:258-264）。

  該研究得到了國家重點研發計劃（2018YFA0208900）、自然科學基金、中科院前沿科學重點研究計劃、北京市科委等項目的支持。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-05906-x