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  以地塞米松為代表的一系列糖皮質激素，由于其優異的抗炎和免疫抑制功效，被廣泛應用于眾多臨床場景中。然而，長期大劑量的攝入這些激素，將引起包括骨質疏松和骨壞死在內諸多副作用。此外，在再生醫學領域中，地塞米松被視為一種經典的小分子藥物，用于促進骨髓間充質干細胞的成骨分化。然而，過高的局部濃度，不僅會反過來抑制成骨過程，同時也過度抑制了組織修復中所必需的一些早期免疫反應。因此，我們希望能夠建立新的體系來精確控制這些藥物在體內的釋放過程。與此同時，鎂離子被證實在黏附、鋪展和礦化等一系列細胞活動中扮演重要角色。值得注意的是，在骨修復部位，堿性磷酸酶（ALP）的表達被顯著上調，而鎂離子恰恰是這一酶活性的重要輔助因子。

  近日，香港中文大學邊黎明教授課題組成功制備了基于透明質酸和雙膦酸-鎂納米顆粒的生物活性水凝膠，并以ALP為生物標識物，實現了藥物在骨缺損部位的響應釋放，從而有效促進了骨組織的修復。

圖1 通過正反饋回路（以紅色突出顯示）激活的生物標記物響應性藥物遞送，成功促進骨髓間充質干細胞的成骨分化。

  研究者們首先將接枝了雙膦酸分子的透明質酸（HA-Pam）、小分子雙膦酸（Pam）、鎂離子和地塞米松磷酸鹽（DexP）混合均勻，靜止，即制得該水凝膠。由于Mg2+和Pam之間的動態配位作用，所得水凝膠具有良好的可注射性和高效的應力松弛，使得水凝膠易于注射并迅速填充不同形狀的骨缺損部位。

圖2 納米復合水凝膠具有迅速的應力松弛和良好的可注射性。

  從水凝膠中緩慢釋放的鎂離子會促進人骨髓間充質干細胞（hMSCs）的成骨分化與ALP的活化，從而進一步催化DexP的去磷酸化（活化）與釋放。

圖3 鎂離子從納米復合水凝膠中的緩釋和ALP響應的Dex釋放。

  體內實驗證實，從水凝膠中釋放的Dex進一步促進了hMSCs的成骨分化與缺損部位的骨再生。

圖4 兔股骨缺損術后八周的Micro-CT重建圖像，H＆E染色和I型膠原免疫組化染色。

  這一工作成功建立了一種具有良好的可注射性、高效的應力松弛和獨特的生物活性的納米復合水凝膠。并以ALP為生物標識物，構建了正反饋調節體系，有效調控了小分子藥物在所需部位的釋放，促進了組織的再生與修復。

  相關結果以“Adaptablehydrogels mediate cofactor-assisted activation of biomarker-responsive drugdelivery via positive feedback for enhanced tissue regeneration”為題，發表在Wiley旗下知名期刊Advanced Science上，課題組博士生張琨雨和深圳市第二人民醫院賈兆鋒博士為共同第一作者，課題組PI邊黎明教授和深圳市第二人民醫院王大平教授為共同通訊作者。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.201800875