光動力治療(PDT)是利用激光照射光敏劑后產(chǎn)生具有較強殺滅作用的活性氧(ROS)從而殺傷腫瘤細胞的治療方法;同時,PDT治療后,腫瘤細胞的碎片會產(chǎn)生少量的腫瘤相關(guān)抗原,從而激發(fā)抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而,腫瘤微環(huán)境通常處于乏氧狀態(tài),限制了ROS的有效產(chǎn)生;并且PDT治療產(chǎn)生的免疫效應(yīng)不足以有效清除殘余腫瘤細胞并抑制轉(zhuǎn)移。因此,持續(xù)改善腫瘤微環(huán)境乏氧狀態(tài)、提高免疫系統(tǒng)的應(yīng)答效率,開發(fā)有效的PDT/免疫聯(lián)合治療方法在腫瘤治療領(lǐng)域具有重要意義。
可注射水凝膠能有效包覆生物活性物質(zhì)并以溶液的形式注射到病灶部位,通過內(nèi)源刺激(如pH、氧化還原、和酶)或外部刺激(如光)將其轉(zhuǎn)化為凝膠。其中,光引發(fā)原位聚合水膠凝體系其時空控制精度高,可操作性更強而備受關(guān)注。然而,該體系大多數(shù)是由對組織穿透深度有限的短波長光(如紫外光)作為光源。雖然PDT過程可以產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)和自由基等ROS,但利用PDT過程中產(chǎn)生的自由基引發(fā)水凝膠聚合的策略卻鮮有報道。
近期,蘇州大學(xué)劉莊教授研究團隊提出了一種全新的體內(nèi)水凝膠可控制備和腫瘤PDT/免疫聯(lián)合治療方法:通過將光敏劑Chlorin e6(Ce6)與過氧化氫酶(CAT)結(jié)合,獲得一種復(fù)合光敏劑(Ce6-CAT);隨后,將Ce6-CAT與聚乙二醇雙丙烯酸酯(PEGDA)混合獲得可注射水凝膠前驅(qū)體,并在前驅(qū)體中加入imiquimod(R837)作為免疫佐劑;將可注射水凝膠前驅(qū)體注射到腫瘤病灶處,并采用660 nm的光進行照射,Ce6產(chǎn)生的自由基可引發(fā)PEGDA的發(fā)生聚合而原位形成水凝膠;同時,光照產(chǎn)生的ROS對腫瘤細胞具有較強的殺傷作用,可以對腫瘤進行長期的光動力治療,如圖1所示。
圖1光驅(qū)動可注射水凝膠的原位聚合及其對腫瘤的光動力/免疫聯(lián)合治療示意圖
該研究結(jié)果表明,聚合形成的水凝膠可將Ce6-CAT長期滯留在腫瘤處。其中,Ce6產(chǎn)生的ROS可對腫瘤進行有效的PDT治療;CAT將腫瘤內(nèi)源性H2O2分解生成O2,以持續(xù)改善腫瘤病灶處的乏氧狀態(tài),從而提高PDT的效果;同時,PDT治療后的腫瘤細胞碎片引發(fā)免疫原性細胞死亡會產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原,與R837共同作為免疫佐劑,能引起強烈的抗腫瘤免疫效應(yīng)。此外,相較于單次PDT治療,該研究中通過多次PDT反復(fù)激活免疫系統(tǒng),顯著增強了免疫應(yīng)答效應(yīng)。進一步結(jié)合使用檢查點抑制劑(α-CTLA4)輔助治療后,可有效抑制遠端(轉(zhuǎn)移)腫瘤的生長,并產(chǎn)生長期免疫記憶效應(yīng)以避免腫瘤復(fù)發(fā)。
相關(guān)研究成果發(fā)表于Advanced Materials(DOI: 10.1002/adma.201900927)上,該論文的第一作者為蘇州大學(xué)博士后孟周琪。
論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201900927
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