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  蛋白類藥物在生物醫(yī)藥中占據(jù)著舉足輕重的地位。2018年全球醫(yī)藥銷售額前十的藥物中，七種為蛋白質(zhì)藥物。蛋白質(zhì)自身很難跨越細胞膜，因此，當前蛋白類藥物都是基于胞外靶點開發(fā)的。然而，胞外蛋白質(zhì)在人類基因組編碼的蛋白質(zhì)當中僅占不到30%，這一局限性制約了蛋白類藥物的發(fā)展。開發(fā)高效、安全的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送技術對于生物醫(yī)藥、生命科學基礎研究都具有重要的意義。

  現(xiàn)有蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送載體通常需要對蛋白質(zhì)進行化學修飾或基因工程改造來幫助其結合蛋白質(zhì)。這一策略不僅涉及復雜的化學或生物合成，而且可能會導致修飾后的蛋白質(zhì)結構或生物學功能發(fā)生不可逆的改變。近期，華東師大生命科學學院程義云教授團隊發(fā)現(xiàn)富含硼酸的高分子可以有效解決上述問題，在不需要修飾的條件下，對多種蛋白質(zhì)實現(xiàn)了高效、普適的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送，并能維持這些蛋白質(zhì)的生物活性。這一成果近日發(fā)表于Science Advances (2019, 5, eaaw8922)。

華東師大生命科學學院程義云教授（右）和博士生劉崇懿

  蛋白質(zhì)表面同時存在大量的陰離子氨基酸（谷氨酸、天冬氨酸）和陽離子氨基酸（賴氨酸、精氨酸、組氨酸），陽離子高分子可以通過靜電相互作用結合蛋白質(zhì)表面的陰離子基團，但是殘留的陽離子氨基酸則會和高分子鏈產(chǎn)生排斥，從而影響蛋白質(zhì)復合物的穩(wěn)定性。如果設計一種能夠同時結合陰離子和陽離子基團的載體，則可以有效解決上述問題。

  基于上述考慮，程義云教授團隊設計了一種富含苯硼酸的陽離子高分子。苯硼酸是一種缺電子基團，可以通過氮-硼配位與蛋白質(zhì)表面的氨基、咪唑等結合，陽離子高分子上的氨基可以與蛋白質(zhì)表面的羧基結合，進而形成穩(wěn)定的復合物（圖1）。這種方式使得富含硼酸的高分子能夠結合不同等電點、尺寸的蛋白質(zhì)分子，實現(xiàn)普適的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送。這種高分子可以將牛血清白蛋白、藻紅蛋白、綠色熒光蛋白、紅色熒光蛋白、黃色熒光蛋白、細胞色素c、溶菌酶、胰蛋白酶、β-半乳糖苷酶、皂角素、核酸酶、核糖核蛋白等十余種蛋白質(zhì)高效遞送到細胞質(zhì)中（圖2），且能夠很好地維持這些蛋白質(zhì)的生物活性（圖3）。進一步，程義云教授團隊和浙江大學平淵教授合作，評估了這種高分子載體向多種細胞中遞送Cas9核糖核蛋白的效率，發(fā)現(xiàn)其可以實現(xiàn)高效的CRISPR/Cas9基因編輯。這種高分子具有非常高的商業(yè)應用價值，是一種通用型蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送載體，目前該團隊正在推進該材料的商業(yè)化應用，即一種新型的、更具有普適性的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑。

圖1：富含硼酸的陽離子高分子可以通過多種相互作用結合蛋白質(zhì)

圖2：富含硼酸的高分子可以高效遞送不同分子量、等電點的蛋白質(zhì)

圖3：富含硼酸的高分子可以遞送不同的蛋白酶，并維持這些酶的生物活性

  該論文的第一作者為華東師大生命科學學院博士生劉崇懿和浙江大學博士生萬濤，通訊作者為華東師大生命科學學院程義云教授和浙江大學平淵教授。華東師大為該論文的第一單位。該研究得到了國家自然科學基金杰出青年基金、上海市優(yōu)秀學術帶頭人等項目的經(jīng)費支持。

  論文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/advances/5/6/eaaw8922.full.pdf