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  癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，化療藥物在癌癥治療中發(fā)揮著重要作用。然而，這些小分子化療藥物具有嚴(yán)重的毒副作用，主要源于其無差別的體內(nèi)分布及腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的發(fā)生發(fā)展。如鉑類抗腫瘤藥物（順鉑、奧沙利鉑等），在臨床上長期廣泛應(yīng)用的過程中，逐漸產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥性問題，包括細(xì)胞攝取降低，外排增加，胞內(nèi)GSH解毒以及增強(qiáng)受損DNA的修復(fù)等。為了解決該問題，設(shè)計(jì)發(fā)展了多種鉑類納米藥物（如大分子類鉑復(fù)合物，脂質(zhì)體，膠束，介孔硅，二維材料），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞攝取，抑制GSH解毒功能，在一定程度上可抑制鉑耐藥性發(fā)展。然而由于鉑的外排通路未受到抑制，這些鉑類納米藥物并未徹底逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，其抗腫瘤效果仍有很大地提高空間。鈀與鉑具有相似的外層電子結(jié)構(gòu)和配位化學(xué)性質(zhì)，表現(xiàn)出治療鉑耐受腫瘤的潛在效力。然而鈀類配合物體內(nèi)水解迅速、靜脈注射的無差別遞送、高親水性導(dǎo)致腫瘤部位滯留能力差。這些都嚴(yán)重限制了鈀類化合物在腫瘤治療，特別是對于鉑耐藥腫瘤治療的應(yīng)用。

  為了解決該問題，楊祥良教授和趙彥兵教授的課題組通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合設(shè)計(jì)了一種三嵌段溫敏聚合物（聚苯乙烯磺酸鈉-聚N-異丙基丙烯酰胺-聚苯乙烯磺酸鈉），并與四氯鈀酸鉀（K2PdCl4）自組裝形成鈀離子（Pd(II)）配位交聯(lián)的溫敏納米凝膠（Pd-PNS）。Pd-PNS具有高達(dá)40%的Pd(II)負(fù)載量，且實(shí)現(xiàn)了腫瘤酸性微環(huán)境調(diào)控的Pd(II)緩控釋藥特征。而且，Pd-PNS具有優(yōu)異的溫敏溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變行為，可用于局部瘤內(nèi)注射給藥。通過在腫瘤局部的原位凝膠化，實(shí)現(xiàn)了高度親水Pd(II)在腫瘤部位的長效滯留。組織分布實(shí)驗(yàn)表明注射14天后，與游離組僅存11.1%相比， Pd-PNS納米凝膠組仍有高達(dá)49.7%的Pd(II)滯留在小鼠腫瘤內(nèi)。因此，Pd-PNS納米凝膠可有效發(fā)揮Pd(II)增強(qiáng)攝取、抑制胞內(nèi)外排等逆轉(zhuǎn)鉑耐藥能力。DNA斷裂損傷，腫瘤干細(xì)胞殺傷以及荷瘤裸鼠抑瘤等實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了與游離Pd(II)和相應(yīng)的載順鉑PNS納米凝膠相比，Pd-PNS納米凝膠對于鉑耐受腫瘤具有更為優(yōu)異的治療效果。

  該工作為治療順鉑耐受腫瘤提供了一種新思路，為Pd(II)化合物瘤內(nèi)長效滯留提供了一種新策略。

  以上成果發(fā)表在Chemistry of Materials (Chem. Mater. 2019, DOI: 10.1021/acs.chemmater. 9b00986)上。華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院在讀博士生趙浩與2014級本科生畢業(yè)生徐家寶為該論文的共同第一作者。生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院黃文晶博士參與了該項(xiàng)研究。該研究得到國家重點(diǎn)研究計(jì)劃（2018YFA0208903）和國家自然科學(xué)基金(81673016, 81773653)的資助。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.9b00986