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  根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，癌癥已經(jīng)是世界第二大致死因素。化療作為治療癌癥的主要手段，但由于缺乏腫瘤選擇性，存在較大的毒副作用等問題。前藥和藥物遞送系統(tǒng)是提升抗癌藥物的選擇性和降低毒副作用的兩個有效策略。前藥是活性藥物的非活性前體，在人體內(nèi)進(jìn)行酶代謝從而活化，改善母體藥物的藥代動力學(xué)特征。藥物遞送系統(tǒng)可以將化療藥物靶向遞送到腫瘤部位，提高治療效果和控制藥物釋放。分子印跡聚合物（MIP）已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物遞送，但MIP和前藥的聯(lián)合使用，此前未見文獻(xiàn)報(bào)道。

  近日，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院劉震教授課題組報(bào)道了一種基于分子印跡技術(shù)的納米智能前藥遞送策略，論文發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（2020, DOI:10.1002/anie.202012956）。該策略以分子印跡納米顆粒為載體，具有特異性靶向腫瘤細(xì)胞，長時間腫瘤部位保留，以及腫瘤微環(huán)境觸發(fā)釋放藥物的特點(diǎn)。不同于傳統(tǒng)的前藥需要依賴肝臟的生物轉(zhuǎn)化，該分子印跡前藥遞送體系是腫瘤依賴性的，而非肝臟依賴性的，避免了肝臟部位酶的影響。該工作為發(fā)展智能前藥遞送納米載體開辟了新的路徑。

  對于MIP的合成，作者利用課題組自主研發(fā)的先進(jìn)印跡技術(shù)—硼親和定向可控表面印跡法（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10211-10215；Nat. Protocol., 2017, 12, 964–987），將目標(biāo)前藥5-脫氧-5-氟胞苷（DFCR）（卡培他濱的一級代謝產(chǎn)物）和癌癥靶標(biāo)唾液酸（SA）共印跡到納米粒子上，形成雙模板分子印跡聚合物（dt-MIP）；當(dāng)攜帶了DFCR的dt-MIP到達(dá)腫瘤部位時，該納米載體能通過與SA結(jié)合而靶向識別癌細(xì)胞，同時長時間保留在腫瘤部位；在該條件下，DFCR緩慢從該載體中釋放出來，被癌細(xì)胞攝取，經(jīng)過兩部酶轉(zhuǎn)化（胞苷脫氨酶，胸苷磷酸化酶），生成活性分子5-氟尿嘧啶（FU），誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡（原理見圖1）。

圖1. 雙模板分子印跡聚合物載藥遞送原理圖

  作者通過共聚焦熒光和流式細(xì)胞術(shù)，證明了dt-MIP對于癌細(xì)胞的靶向能力（圖2）。緊接著，作者證實(shí)了載藥dt-MIP可以被pH = 6.8的酸性微環(huán)境觸發(fā)，可控釋放藥物（pH = 7.4時不釋放）。同時，載藥dt-MIP與HepG-2共孵育48h后，細(xì)胞抑制率為58%，證實(shí)了載藥dt-MIP的細(xì)胞毒性（圖3）。同時，作者考察了不同材料在荷瘤裸鼠體內(nèi)的分布，相比于非靶向的納米粒子，dt-MIP可以在腫瘤部位保留更長的時間（10天）（圖4）。最后，作者考察了載藥dt-MIP的抑瘤效果，相比起空白對照組（PBS）和裸藥對照組(DFCR)，載藥dt-MIP具有最佳的腫瘤抑制效果（圖5）。

圖2. dt-MIP對于過表達(dá)SA的癌細(xì)胞系和不表達(dá)SA的正常細(xì)胞系特異性靶向?qū)嶒?yàn)結(jié)果

圖3. A) 不同pH 條件下的藥物釋放曲線；B) 細(xì)胞抑制率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖4. 注射不同材料的荷瘤裸鼠的體內(nèi)熒光分布

圖5. 荷瘤裸鼠抑瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果

  該論文的通訊作者為劉震教授，博士研究生顧自寬和已畢業(yè)碩士生董月茹為共同作者，許舒欣博士和加拿大渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)院Lisheng Wang教授為共同作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（21834003）、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC0910301）和南京大學(xué)卓越計(jì)劃（ZYJH004）等的經(jīng)費(fèi)支持。

  劉震教授課題組在分子印跡技術(shù)用于抗腫瘤方面已連續(xù)取得重要進(jìn)展（Chem. Comm. 2017, 53, 6716-6719; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10621-10625）。最近，課題組綜述了近年來MIP在抗腫瘤方面的最新進(jìn)展（Angew. Chem. Int. Ed. 2020，DOI: 10.1002/anie.202005309）。

  全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.202012956