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  根據世界衛生組織統計，癌癥已經是世界第二大致死因素。化療作為治療癌癥的主要手段，但由于缺乏腫瘤選擇性，存在較大的毒副作用等問題。前藥和藥物遞送系統是提升抗癌藥物的選擇性和降低毒副作用的兩個有效策略。前藥是活性藥物的非活性前體，在人體內進行酶代謝從而活化，改善母體藥物的藥代動力學特征。藥物遞送系統可以將化療藥物靶向遞送到腫瘤部位，提高治療效果和控制藥物釋放。分子印跡聚合物（MIP）已經被廣泛應用于藥物遞送，但MIP和前藥的聯合使用，此前未見文獻報道。

  近日，南京大學化學化工學院劉震教授課題組報道了一種基于分子印跡技術的納米智能前藥遞送策略，論文發表于Angew. Chem. Int. Ed.（2020, DOI:10.1002/anie.202012956）。該策略以分子印跡納米顆粒為載體，具有特異性靶向腫瘤細胞，長時間腫瘤部位保留，以及腫瘤微環境觸發釋放藥物的特點。不同于傳統的前藥需要依賴肝臟的生物轉化，該分子印跡前藥遞送體系是腫瘤依賴性的，而非肝臟依賴性的，避免了肝臟部位酶的影響。該工作為發展智能前藥遞送納米載體開辟了新的路徑。

  對于MIP的合成，作者利用課題組自主研發的先進印跡技術—硼親和定向可控表面印跡法（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10211-10215；Nat. Protocol., 2017, 12, 964–987），將目標前藥5-脫氧-5-氟胞苷（DFCR）（卡培他濱的一級代謝產物）和癌癥靶標唾液酸（SA）共印跡到納米粒子上，形成雙模板分子印跡聚合物（dt-MIP）；當攜帶了DFCR的dt-MIP到達腫瘤部位時，該納米載體能通過與SA結合而靶向識別癌細胞，同時長時間保留在腫瘤部位；在該條件下，DFCR緩慢從該載體中釋放出來，被癌細胞攝取，經過兩部酶轉化（胞苷脫氨酶，胸苷磷酸化酶），生成活性分子5-氟尿嘧啶（FU），誘導癌細胞死亡（原理見圖1）。

圖1. 雙模板分子印跡聚合物載藥遞送原理圖

  作者通過共聚焦熒光和流式細胞術，證明了dt-MIP對于癌細胞的靶向能力（圖2）。緊接著，作者證實了載藥dt-MIP可以被pH = 6.8的酸性微環境觸發，可控釋放藥物（pH = 7.4時不釋放）。同時，載藥dt-MIP與HepG-2共孵育48h后，細胞抑制率為58%，證實了載藥dt-MIP的細胞毒性（圖3）。同時，作者考察了不同材料在荷瘤裸鼠體內的分布，相比于非靶向的納米粒子，dt-MIP可以在腫瘤部位保留更長的時間（10天）（圖4）。最后，作者考察了載藥dt-MIP的抑瘤效果，相比起空白對照組（PBS）和裸藥對照組(DFCR)，載藥dt-MIP具有最佳的腫瘤抑制效果（圖5）。

圖2. dt-MIP對于過表達SA的癌細胞系和不表達SA的正常細胞系特異性靶向實驗結果

圖3. A) 不同pH 條件下的藥物釋放曲線；B) 細胞抑制率實驗結果

圖4. 注射不同材料的荷瘤裸鼠的體內熒光分布

圖5. 荷瘤裸鼠抑瘤實驗結果

  該論文的通訊作者為劉震教授，博士研究生顧自寬和已畢業碩士生董月茹為共同作者，許舒欣博士和加拿大渥太華大學醫學院Lisheng Wang教授為共同作者。該工作得到國家自然科學基金重點項目（21834003）、國家重點研發計劃（2018YFC0910301）和南京大學卓越計劃（ZYJH004）等的經費支持。

  劉震教授課題組在分子印跡技術用于抗腫瘤方面已連續取得重要進展（Chem. Comm. 2017, 53, 6716-6719; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10621-10625）。最近，課題組綜述了近年來MIP在抗腫瘤方面的最新進展（Angew. Chem. Int. Ed. 2020，DOI: 10.1002/anie.202005309）。

  全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.202012956