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澳門大學代云路課題組 Adv. Funct. Mater.:金屬-多酚網絡納米泵實現腫瘤三重殺傷策略
2022-02-16  來源:高分子科技

  放射治療與CTLA-4免疫檢查點阻斷療法相結合已被臨床采用,并產生了從局部到全身免疫反應的顯著協同效應。然而,這種聯合療法會誘導由T細胞耗竭和腫瘤細胞上程序性死亡受體配體1(PD-L1)表達增加引起的放療抗性。因此,通過抑制PD-L1表達,可以直接有效地解決放療結合anti-CTLA-4治療中腫瘤輻射抗性的問題。鑒于此,澳門大學代云路團隊構建一種新型金屬-多酚網絡實現腫瘤三重殺傷策略(圖一)。金屬鉿元素是一種用于臨床研究的放射增敏劑,它與多酚配位構成納米泵(AHSC NPs) 的主要結構。嵌入atovaquone和sabutoclax的AHSC NPs可以緩解缺氧并加速細胞凋亡信號通路的激活。


 

圖一:金屬-多酚網絡納米泵的構建及治療策略

 

  在本研究中,他們報告了三聯療法的組合包括anti-CTLA-4療法、anti-PD-L1療法和基于MPN以提高放療療效的納米泵AHSC NPs。AHSC NPs粒徑約為21.04 nm,具備卓越的均一性和穩定性。以小鼠乳腺癌細胞4T1為例,AHSC NPs抑制腫瘤細胞的呼吸作用,引起腫瘤細胞DNA斷裂,以及促進腫瘤細胞凋亡(圖二)。

 


圖二:金屬-多酚網絡納米泵的體外表征和細胞實驗

 

  他們構建了原位雙側4T1細胞BALB/c小鼠模型,對AHSC NPs進行了體內抗腫瘤評估。實驗結果表明,雙抗體和放療的結合治療可以有效地激活體內免疫反應,從而抑制近端和遠端的腫瘤生長(圖三)。


 

圖三:基于金屬-多酚網絡納米泵三重殺傷策略的抗腫瘤效果


  在此研究中,他們合成了AHSC NP,以增強三聯療法的抗腫瘤作用。AHSC NPs由PEG-Ce6多酚與金屬鉿配位自組裝,通過三種機制為放療提供支持:(1)鉿作為一流的高Z元素放射增敏劑,在腫瘤部位提高放療效果,以及轉化X射線以激活Ce6產生高水平的ROS,導致DNA損傷;(2)atovaquone通過干擾線粒體功能,降低細胞耗氧率,從而減輕放射抗性;(3)sabutoclax通過抑制Bcl-2蛋白和觸發下游促凋亡蛋白,加速癌細胞凋亡過程。用于AHSC NPs合成的大多數材料已用于臨床研究,因此,希望在未來AHSC NPs可以為臨床應用做出貢獻。
這一成果近期發表在Adv. Funct. Mater.上,文章的通訊作者為澳門大學代云路助理教授,第一作者為澳門大學博士生桑瑋張展


  論文信息:A Triple-Kill Strategy for Tumor Eradication Reinforced by Metal-Phenolic Network Nanopumps. Adv. Funct. Mater. 2022, 2113168.

  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202113168

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