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華中大陳莉莉/武漢理工樊李紅《Carbohyd. Polym.》：負(fù)載nHA的明膠/藻酸鹽水凝膠具有物理和生物活性用于頜面骨修復(fù)

2022-09-25 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：水凝膠物理特征生物活性效應(yīng) 可注射性骨修復(fù) 自愈性形狀適應(yīng)性

考慮到其對(duì)功能和結(jié)構(gòu)修復(fù)的要求，臨界大小的頜面骨缺損一直是一項(xiàng)艱巨的臨床挑戰(zhàn)。在本研究中，由明膠 (Gel)、20 mg/mL 海藻酸二醛 (ADA)、4.5 mg/mL Ca ²⁺制備可注射原位形成雙交聯(lián)水凝膠和硼砂。復(fù)合水凝膠的改進(jìn)性能可以很好地適應(yīng)和覆蓋面部骨骼缺損的不規(guī)則幾何形狀，支撐面部結(jié)構(gòu)并傳導(dǎo)咀嚼力。他們通過納米羥基磷灰石 (nHA) 的裝飾，創(chuàng)新性地構(gòu)建了一種具有生物活性的多孔結(jié)構(gòu)。高度有序、均勻且尺寸受限的多孔表面充當(dāng)了一個(gè)交互式成骨平臺(tái)，用于巨噬細(xì)胞和骨髓衍生干細(xì)胞 (BMSCs) 之間的交流和相互作用。有效的巨噬細(xì)胞-BMSC 串?dāng)_很好地解釋了負(fù)載 nHA 的明膠/藻酸鹽水凝膠 (nHA@Gel/ADA) 在修復(fù)臨界尺寸顱骨缺損中的顯著效率。總的來說，這里構(gòu)建的復(fù)合水凝膠可能作為復(fù)雜頜面骨缺損修復(fù)過程中的一種有前途的替代方案。

華中科技大學(xué)協(xié)和口腔醫(yī)院陳莉莉教授和武漢理工大學(xué)化學(xué)化工與生命科學(xué)學(xué)院樊李紅教授合作開展了一種在新型 nHA@ADA/Gel 中同時(shí)增強(qiáng)物理特征和生物活性效應(yīng)。雙交聯(lián)策略賦予水凝膠優(yōu)異的可注射性、自愈性和形狀適應(yīng)性，是修復(fù)面部不規(guī)則骨缺損所必需的。nHA的修飾不僅有助于水凝膠增強(qiáng)機(jī)械性能，而且促進(jìn)表面外觀重塑為尺寸受限的多孔表面，適用于巨噬細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之間的有效串?dāng)_和隨后的成骨。這里提出的nHA@ADA/Gel成功地整合了成骨的固有特征和生物活性功能，因此為開發(fā)專門用于修復(fù)頜面部骨缺損的新型生物材料提供了廣闊的機(jī)會(huì)。相應(yīng)結(jié)果以題為 “nHA-loaded gelatin/alginate hydrogel with combined physical and bioactive features for maxillofacial bone repair”發(fā)表于Carbohydrate Polymers期刊。

圖1.化學(xué)交聯(lián)和離子交聯(lián)（Ca²⁺）并用nHA修飾的復(fù)合ADA-Gel水凝膠示意圖。nHA中動(dòng)態(tài)解離的PO₄^3-和Ca²⁺與生物聚合物相互作用形成緊密緊湊的結(jié)構(gòu)。其在頜面部骨缺損中的應(yīng)用獲得了改善的生物醫(yī)學(xué)和力學(xué)性能。通過巨噬細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之間的交互調(diào)節(jié)，復(fù)合水凝膠顯著加速了骨修復(fù)過程。

圖2展示了復(fù)合水凝膠的物理化學(xué)性質(zhì)以及在頜面骨修復(fù)中的適用性。同時(shí)，通過流變學(xué)研究證明了復(fù)合水凝膠具有優(yōu)異的粘彈性和可注射性。結(jié)果表明，添加30% nHA顆粒可以改善水凝膠的粘彈性行為，這與HA-30擁有的最高粘度一致。圖3顯示了nHA@ADA/Gel粘附性能與力學(xué)性能，由于面部骨組織承擔(dān)著支持咀嚼、吞咽和語言等功能性機(jī)械力的責(zé)任，因此作為骨愈合材料的水凝膠應(yīng)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度和韌性。結(jié)果表明HA-30組在韌性性能方面表現(xiàn)出優(yōu)異的表現(xiàn)，與其他組相比，上調(diào)了2-3倍。因此，添加Ca²⁺在水凝膠內(nèi)形成離子交聯(lián)以及在修飾nHA后進(jìn)一步穩(wěn)定水凝膠結(jié)構(gòu)可以顯著改善復(fù)合水凝膠的機(jī)械性能，這對(duì)于設(shè)計(jì)和制備滿足頜面機(jī)械要求的生物材料至關(guān)重要骨修復(fù)。

圖2. A)凝膠化前后制備的復(fù)合水凝膠的外觀。B)HA-30在不同形狀模具中的適應(yīng)性。C)附著在關(guān)節(jié)上的HA-30的柔韌性。D）復(fù)合水凝膠的粘彈性行為。E) 復(fù)合水凝膠在37℃下的稀釋剪切行為，以及可注射物體的照片（以HA-30為例）。F)HA-30在37℃下的交替應(yīng)變掃描。G)HA-30宏觀自愈特性的照片。

圖3. A)HA-30 對(duì)塑料、玻璃、橡膠、木材和骨頭的粘附照片。B) 復(fù)合水凝膠粘附在新鮮豬皮上的應(yīng)力-應(yīng)變曲線。C) 復(fù)合水凝膠粘附在新鮮豬皮上的最大粘附強(qiáng)度。D) 復(fù)合水凝膠的壓縮應(yīng)力-應(yīng)變曲線。E) 復(fù)合水凝膠在 5-15% 應(yīng)變下的壓縮模量。F) 復(fù)合水凝膠的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線。G)復(fù)合水凝膠的韌性。

圖4探索了 nHA@ADA/Gel 水凝膠是否以及如何驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞 M2 極化，他們檢測(cè)了在兩種不同條件下已建立的 M2 巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。結(jié)果顯示，HA-30 可以通過 HA-30 本身的直接作用或通過 BMSCs 對(duì) HA-30 的間接影響來誘導(dǎo) M2 樣巨噬細(xì)胞的極化。他們推測(cè) HA-30 對(duì)巨噬細(xì)胞的直接免疫調(diào)節(jié)功能可能部分歸因于水凝膠系統(tǒng)中均勻分布的 nHA。通過分泌 CCL2 和 CCL4 等趨化因子，MSCs 間接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集到再生部位。同時(shí)，BMSCs 通過 iNOS 和 COX2 依賴性信號(hào)通路對(duì) M2 樣巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)移發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。圖5嘗試確定水凝膠衍生的 M2 巨噬細(xì)胞對(duì) BMSC 成骨分化的影響。結(jié)果顯示，極化的 M2 巨噬細(xì)胞通過 CCL2、CXCL8 和 SDF-1 有助于將 BMSCs 和骨祖細(xì)胞募集到缺損區(qū)域，并促進(jìn) BMSCs 介導(dǎo)的骨形成通過分泌信號(hào)因子來處理和增強(qiáng)基質(zhì)礦化。總之，復(fù)合水凝膠可作為巨噬細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之間有效串?dāng)_的交互平臺(tái)。BMSCs 的促極化作用和巨噬細(xì)胞對(duì) nHA@ADA/Gel 的促成骨作用共同形成正反饋回路，從而加速骨再生過程。

圖4. A）復(fù)合水凝膠直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞抗炎分化的過程示意圖。B)在水凝膠上直接培養(yǎng)的THP-1細(xì)胞中用CD206（紅色）進(jìn)行免疫熒光染色的共聚焦顯微鏡圖像（比例尺=10μm）。C) 直接在水凝膠上培養(yǎng)的THP-1細(xì)胞中CD206的相對(duì)平均熒光強(qiáng)度。D、E和F)相關(guān)IL12A、TGFβ和CCL2的RT-qPCR結(jié)果直接在水凝膠上培養(yǎng)的THP-1細(xì)胞中的mRNA表達(dá)水平。G)在水凝膠上培養(yǎng)的h-BMSCs間接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞抗炎分化的過程示意圖。H) 在水凝膠上培養(yǎng)的h-BMSCs間接誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞中用CD206進(jìn)行免疫熒光染色的共聚焦顯微鏡圖像（比例尺 = 10 μm）。I) 在水凝膠上培養(yǎng)的 h-BMSCs 間接誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞中 CD206 的相對(duì)平均熒光強(qiáng)度。J、K和L)在水凝膠上培養(yǎng)的h-BMSCs間接誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞中CCR2、TGFβ和CCR5 mRNA表達(dá)的 RT-qPCR結(jié)果。*p<0.05,**p< 0.01, *** p< 0.001,****p<0.0001。

圖5. A) 在復(fù)合水凝膠上培養(yǎng)的 THP-1 細(xì)胞誘導(dǎo) h-BMSCs 成骨分化的過程示意圖。B) 7 天后的 ALP 染色結(jié)果（比例尺 = 50 μm）。C 和 D) 第 7 天不同條件下 h-BMSCs 表達(dá)的骨相關(guān)標(biāo)志物的免疫染色。COL1（綠色）、RUNX2（綠色）和 DAPI（藍(lán)色）（比例尺 = 10 μm）。E 和 F) ImageJ 軟件對(duì) COL1 和 RUNX2 的相對(duì)平均熒光強(qiáng)度分析。G、H、I、J) 骨相關(guān)基因包括OSX、RUNX2、OPN和COL1的表達(dá)。*p< 0.05，**p< 0.01，***p< 0.001 和 ****p< 0.0001。

圖6為了驗(yàn)證 nHA@ADA-Gel 在誘導(dǎo)新骨形成中的作用，他們使用 SD 大鼠顱骨缺損模型評(píng)估了復(fù)合水凝膠的體內(nèi)骨再生潛力。結(jié)果表明 HA-30 作為體內(nèi)骨再生的生物活性候選物表現(xiàn)良好。結(jié)合體外結(jié)果，他們共同證明了nHA@ADA/Gel可以通過提供一個(gè)相互調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和BMSCs的平臺(tái)來加速新骨的形成。以往的研究已經(jīng)觀察到不同類型的nHA負(fù)載生物材料的直接成骨作用，其生物學(xué)功能主要?dú)w因于nHA本身和Ca²⁺的緩慢釋放。在這里，他們觀察到修飾nHA后水凝膠表面的特殊形態(tài)重塑，它作為生物活性交互平臺(tái)通過巨噬細(xì)胞/間充質(zhì)干細(xì)胞串?dāng)_進(jìn)行有效骨修復(fù)。

圖6. A) 顱骨標(biāo)本的圖像。紅色圓圈表示新骨骼和宿主骨骼之間的邊界。B) 顱骨標(biāo)本的 H&E 染色（比例尺 = 500 μm 和 125 μm）。C、D 和 E) 修復(fù)缺陷區(qū)域中 COL1（綠色）、RUNX2（綠色）和 CD68+（綠色）CD206+（紅色）巨噬細(xì)胞的免疫熒光染色（比例尺 = 40 μm 和 20 μm）。F 和 G) 骨體積/總體積 (BV/TV) 和小梁數(shù) (Tb.N) 的形態(tài)計(jì)量分析。* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001 和 **** p < 0.0001。H、I 和 J) 注射復(fù)合水凝膠后 6 周顱骨缺損內(nèi)骨再生的代表性 CT 圖像。黃色三角形表示新生骨。黃色圓圈表示新骨骼和宿主骨骼之間的邊界。

綜合可見，華中科技大學(xué)協(xié)和口腔醫(yī)院陳莉莉教授和武漢理工大學(xué)化學(xué)化工與生命科學(xué)學(xué)院樊李紅教授展示了在新型 nHA@ADA-Gel 中同時(shí)增強(qiáng)物理特征和生物活性效應(yīng)。雙交聯(lián)策略賦予水凝膠優(yōu)異的可注射性、自愈性和形狀適應(yīng)性，是修復(fù)面部不規(guī)則骨缺損所必需的。nHA的修飾不僅有助于水凝膠增強(qiáng)機(jī)械性能，而且促進(jìn)表面外觀重塑為尺寸受限的多孔表面，適用于巨噬細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之間的有效串?dāng)_和隨后的成骨。這里提出的nHA@ADA-Gel成功地整合了成骨的固有特征和生物活性功能，因此為開發(fā)專門用于修復(fù)頜面部骨缺損的新型生物材料提供了廣闊的機(jī)會(huì)。

該研究成果以“nHA-loaded gelatin/alginate hydrogel with combined physical and bioactive features for maxillofacial bone repair”為題，發(fā)表于Carbohydrate Polymers，2022，298，120127（DIO: 10.1016/j.carbpol.2022.120127）。武漢理工大學(xué)化學(xué)化工與生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生周小虎為論文第一作者，華中科技大學(xué)協(xié)和口腔醫(yī)院博士研究生孫紀(jì)威和碩士研究生沃珂琪為論文共同第一作者，中科技大學(xué)協(xié)和口腔醫(yī)院陳莉莉教授和武漢理工大學(xué)化學(xué)化工與生命科學(xué)學(xué)院褚瑩瑩講師、樊李紅教授為論文共同通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.120127

下載：nHA-loaded gelatin/alginate hydrogel with combined physical and bioactive features for maxillofacial bone repair

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（責(zé)任編輯：xu）

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