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  癌癥免疫療法可以利用免疫系統(tǒng)的精確特異性來消滅腫瘤，近年來取得了巨大的療效。癌癥疫苗是癌癥免疫療法領(lǐng)域最有前途的戰(zhàn)略之一，它可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫和長期的免疫記憶來消滅原發(fā)性腫瘤，并抑制腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。癌癥疫苗誘導(dǎo)的癌癥免疫需要一系列連續(xù)的過程，包括：腫瘤抗原的產(chǎn)生（體外或原位），抗原/佐劑輸送到抗原呈遞細胞（APCs），抗原的釋放和被APCs內(nèi)化，抗原成功呈遞給T細胞，T細胞的啟動和激活，抗原特異性T細胞轉(zhuǎn)運到腫瘤中，以及這些T細胞識別和消滅腫瘤細胞（圖1）。根據(jù)這個癌癥疫苗接種級聯(lián)反應(yīng)，疫苗成分必須在適當(dāng)?shù)臅r間出現(xiàn)在適當(dāng)?shù)奈恢茫詤f(xié)調(diào)有效和持久的反應(yīng)。然而，每個步驟的復(fù)雜空間和時間控制是一個巨大的挑戰(zhàn)，需要對其進行精細的剖析和調(diào)節(jié)，以控制疫苗接種的免疫反應(yīng)。近年來，以材料為基礎(chǔ)的遞送系統(tǒng)側(cè)重于抗原和佐劑的共同遞送，以提高癌癥疫苗治療的效果，引起了越來越多的興趣。在各種材料中，具有不同理化性質(zhì)的聚合物納米顆粒（NPs）可以結(jié)合多種免疫線索，以增強抗腫瘤免疫效應(yīng)。

圖1. 基于聚合物NPs的癌癥疫苗治療的級聯(lián)示意圖。

  聚合物NPs由于其良好的可修飾性、生物相容性和生物降解性，已被廣泛用于制備納米疫苗制劑。此外，由于聚合物納米結(jié)構(gòu)的化學(xué)多樣性，它們可以方便地進行模塊化，通過模仿病原體的生化特征來激活免疫信號，從而在接種疫苗時誘發(fā)強大的保護性免疫反應(yīng)。鑒于此，天津工業(yè)大學(xué)馬飛賀研究員和南開大學(xué)史林啟教授團隊綜述總結(jié)了使用聚合物NPs設(shè)計和構(gòu)建體外（ex vivo）亞單位和原位（in situ）癌癥疫苗的最新進展，重點討論了聚合物NPs用于癌癥疫苗的設(shè)計原則以及這些NPs如何提高疫苗的佐劑性。最后，簡要地討論了癌癥免疫中的分子伴侶，以及課題組團隊獨特的自組裝混合殼聚合物膠束在癌癥疫苗中的應(yīng)用，并為基于聚合物NPs的癌癥疫苗的未來發(fā)展提供了一些見解。相關(guān)綜述以“Polymeric nanoparticle-based nanovaccines for cancer immunotherapy”為題發(fā)表在Materials Horizons。

1. 用于體外亞單位癌癥疫苗的聚合物NPs

  傳統(tǒng)的疫苗接種使用的是已經(jīng)減弱或滅活的病原體，盡管這項技術(shù)已經(jīng)成熟，但由于滅活過程不充分，以及可能恢復(fù)到致病形式，這些被削弱和滅活的病原體疫苗成分可能引起安全問題。此外，這些傳統(tǒng)方法在某些時候未能針對許多其他重要的病原體。為了解決這些限制，在體外裝載抗原的亞單位疫苗已經(jīng)被設(shè)計和開發(fā)出來，只包含病原體的最小抗原成分，如選定的肽、蛋白質(zhì)或多糖抗原，允許更精確的疫苗設(shè)計、安全效益和制備工藝。亞單位癌癥疫苗可以直接誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生大量的抗原特異性T細胞，并刺激免疫系統(tǒng)對抗病原體。但是亞單位抗原往往表現(xiàn)出低免疫原性，APCs吸收有限以及淋巴組織靶向性不足。為了克服這些限制，人們開發(fā)了各種免疫刺激佐劑并將其納入疫苗配方，以增強抗原免疫原性并促進疫苗效力。然而，可溶性形式的抗原和佐劑存在穩(wěn)定性差、半衰期短、到達靶細胞的能力有限等問題，它們通過這種方式從注射部位自由而迅速地擴散到血液中，降低了刺激免疫細胞的能力，并可能導(dǎo)致全身性的副作用，如細胞因子綜合癥。基于此，人們開發(fā)了各種工程化的NPs來傳遞亞單位疫苗，以提高佐劑的功效并改善抗原處理，其中聚合物NPs備受關(guān)注。腫瘤抗原和佐劑可以通過非共價相互作用（如疏水相互作用和靜電相互作用）或與聚合物的共價相互作用來裝載。通過調(diào)整聚合物納米結(jié)構(gòu)的物理化學(xué)特性（如尺寸、形態(tài)、電荷、疏水性和表面官能化等），具有適當(dāng)釋放動力學(xué)的聚合物NPs癌癥疫苗可以完成特定部位的遞送，導(dǎo)致內(nèi)源性樹突狀細胞（DCs）的持續(xù)招募和激活，并促進抗原呈遞以啟動T細胞對腫瘤細胞的特定殺傷。聚合物NPs改善癌癥疫苗整體佐劑性的方法可以總結(jié)為：（1）控制裝載效率、轉(zhuǎn)運和釋放動力學(xué)；（2）靶向DCs和促進抗原內(nèi)化；（3）促進DCs的激活和成熟；（4）加強內(nèi)/溶酶體逃逸和抗原交叉呈遞；以及（5）修飾聚合物以改善NPs的佐劑性。

2. 用于原位癌癥疫苗接種的聚合物NPs

  基于聚合物的遞送系統(tǒng)有幾個優(yōu)點，包括增強對過早降解的保護，減少免疫毒性，提高穩(wěn)定性，改善佐劑性，以及增強細胞攝取和靶向遞送效率。對于體外亞單位納米疫苗來說，基于自組裝聚合物材料的疫苗設(shè)計側(cè)重于：（1）抗原和佐劑的有效負載和延長循環(huán)時間；（2）淋巴結(jié)靶向抗原遞送；（3）APCs的內(nèi)化和抗原的釋放；（4）通過佐劑的共刺激信號使APCs成熟；以及（5）將抗原呈現(xiàn)給T細胞以引起抗腫瘤反應(yīng)。然而，體外亞單位疫苗難以克服的一大挑戰(zhàn)是不同腫瘤類型和同一腫瘤類型的每個個體都存在固有的腫瘤異質(zhì)性，因為患者特有的腫瘤抗原是難以識別和分離。因此，用于個性化治療的原位癌癥疫苗策略是解決這個問題的一個有前途的替代策略，在這種策略中，癌癥疫苗是在體內(nèi)產(chǎn)生的，不需要事先識別和分離腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）。原位疫苗接種是利用存在于腫瘤部位的TAAs來觸發(fā)特定的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，通常是通過向腫瘤組織中注射免疫激活劑，同時采取局部措施促進腫瘤的免疫原性細胞死亡（ICD），從而導(dǎo)致TAAs的釋放和隨后被APCs呈現(xiàn)。此外，這種策略可以利用腫瘤的完整抗原庫，而不是局限于個別的TAA。理想情況下，為了引起強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，原位疫苗應(yīng)該能夠：（1）誘導(dǎo)腫瘤的ICD并促進TAAs的釋放；（2）有效捕獲并將TAAs運送到附近淋巴結(jié)；（3）促進抗原的吸收和APCs的激活；以及（4）增強T細胞的抗原交叉呈現(xiàn)，從而產(chǎn)生全身性抗腫瘤免疫。最近，生物材料的快速發(fā)展為原位疫苗接種提供了很好的平臺。這些精心設(shè)計的材料可以將治療劑輸送到腫瘤部位，誘導(dǎo)腫瘤的ICD并在原位捕獲TAAs，然后像體外疫苗那樣激活隨后的免疫反應(yīng)。一旦NPs在原位捕獲TAAs，產(chǎn)生的納米疫苗將表現(xiàn)出與體外疫苗類似的機制，從而激活后續(xù)的免疫反應(yīng)，因此，作者總結(jié)了聚合NPs遞送系統(tǒng)誘導(dǎo)腫瘤ICD和釋放TAAs的不同方式（包括化學(xué)療法，光動力療法，光熱療法，放射療法和聯(lián)合療法），以及抗原捕獲NPs作為原位癌癥疫苗的作用機制。

3. 納米分子伴侶疫苗

  在生物體內(nèi)，分子伴侶是對生物過程至關(guān)重要的蛋白質(zhì)家族，它與維持細胞的平衡、調(diào)整蛋白質(zhì)的正確折疊以及防止變性蛋白質(zhì)的不可逆聚集密切相關(guān)。除了蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，分子伴侶的功能被公認為對肽和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運至關(guān)重要。在材料應(yīng)用方面，過去幾十年來，人們一直在努力開發(fā)與天然分子伴侶的結(jié)構(gòu)和生物功能非常相似的人工系統(tǒng)。熱休克蛋白（HSPs）作為生物體內(nèi)最豐富和最普遍的分子伴侶之一，不僅是復(fù)雜蛋白穩(wěn)定的有效調(diào)節(jié)者，也是免疫系統(tǒng)的有力激活者。HSPs可以通過其獨特的微域有效捕獲TAAs，形成穩(wěn)定的HSP-抗原復(fù)合物。在離開細胞并進入細胞外環(huán)境后，HSPs能夠通過與APCs上的受體相互作用，整合適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)，促進DCs的成熟，增強抗原的交叉呈遞，從而激活CD4⁺和CD8⁺T細胞。此外，HSPs能夠保護抗原在被APCs內(nèi)化之前不被降解。因此，當(dāng)HSPs與來自腫瘤細胞的肽形成復(fù)合物時，它們可以作為腫瘤疫苗。作者課題組團隊也構(gòu)建了一系列具有可微調(diào)表面特性的混合殼聚合物膠束，以模仿天然分子伴侶的結(jié)構(gòu)和功能，以增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種基于自組裝納米分子伴侶的納米疫苗可以通過負載抗原作為體外亞單位癌癥疫苗，也可以通過納米分子伴侶的表面官能化結(jié)合疏水微域使其具有捕獲抗原的能力，作為原位癌癥疫苗。

  盡管疫苗接種療法是歷史上最有效的醫(yī)療干預(yù)措施之一，但提高疫苗反應(yīng)的效力、質(zhì)量和持久性仍然是一個挑戰(zhàn)。過去幾十年來，材料科學(xué)和納米技術(shù)的快速發(fā)展為疫苗的開發(fā)提供了途徑。與使用單獨的抗原和佐劑配制的傳統(tǒng)疫苗相比，基于納米顆粒的疫苗在空間和時間上控制疫苗成分與免疫細胞的相互作用方面具有重要優(yōu)勢。此外，近年來FDA批準(zhǔn)的基于聚合物材料的納米藥物越來越多。因此，許多關(guān)于疫苗的研究，包括基于聚合物材料的疫苗，都在迅速走向臨床轉(zhuǎn)化，但其中只有少數(shù)進入臨床試驗。因此，聚合物NPs在癌癥疫苗要在臨床上進一步應(yīng)用，仍需克服幾個挑戰(zhàn)：（1）對于聚合物顆粒佐劑本身，佐劑的機理仍然難以捉摸，佐劑的安全性也需要進一步評估。因此，應(yīng)深入研究顆粒佐劑的結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系，以促進更合理的納米結(jié)構(gòu)設(shè)計和這些新佐劑機制的研究。納米疫苗的生產(chǎn)工藝、制備規(guī)模和批次之間的一致性也是臨床轉(zhuǎn)化的一大挑戰(zhàn)。因此，基于聚合物的納米材料必須有可靠的、經(jīng)過驗證的制造程序，以保證原材料的穩(wěn)定性和批次間質(zhì)量的一致性。此外，應(yīng)仔細考慮疫苗制劑的儲存問題，例如，對于一些溫度敏感的聚合物材料，可以在有冷凍保護劑的情況下將納米疫苗制劑冷凍干燥，以提高其穩(wěn)定性和運輸效率。（2）對于體外納米疫苗，目前用于癌癥疫苗的抗原也可能在正常組織中表達，這為其臨床應(yīng)用帶來了安全問題。因此，應(yīng)該提高癌癥疫苗的精確度，這可以通過使用個性化的新抗原或腫瘤特異性抗原（TSAs）而不是傳統(tǒng)的TAAs來實現(xiàn)。（3）對于原位納米疫苗，盡管它們比傳統(tǒng)的體外疫苗更加個性化，但原位釋放的抗原也是TAAs，面臨著上述同樣的限制。因此，如何提高原位釋放抗原的特異性也是一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。增加TSAs在腫瘤細胞中的表達或通過精細設(shè)計的NPs增加對更多TSAs的捕獲策略可能具有很好的潛力。

  論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/mh/d2mh01358d