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  光動力治療（PDT）是通過光敏劑被特定波長激發(fā)后，與分子氧發(fā)生反應，在目標組織中產(chǎn)生活性氧（ROS）引起細胞死亡的治療方法。PDT作為一種高性價比的微創(chuàng)治療，已經(jīng)在多種疾病的治療上引起了相當多的關注。然而，傳統(tǒng)PDT通常產(chǎn)生半衰期較短的ROS（如單線態(tài)氧、羥基自由基和超氧陰離子），衰減和降解較快導致它們在體內(nèi)擴散路徑很短。此外，患者在接受治療時需要實時的光照，容易引起患者的不適甚至潛在的光毒性，同樣限制了PDT的臨床應用。

  基于此，北京化工大學徐福建教授、王振剛教授和俞丙然教授團隊結(jié)合核黃素分子的光催化特性和鳥嘌呤核苷的自組裝能力，開發(fā)了一種新的無需實時光照的凝膠狀抗菌超分子材料（如圖1）。材料經(jīng)過輻照之后能夠產(chǎn)生具有抗菌活性且壽命較長的H₂O₂，停止光照后轉(zhuǎn)移到傷口處進行抗菌治療。

圖1 核黃素負載超分子水凝膠的形成并用于輻照后抗菌治療的原理圖

  黃素衍生物在波長為460 nm的藍光輻照下，能夠被激發(fā)至單重態(tài)并迅速通過系間竄越轉(zhuǎn)換成具有高氧化電勢的三重態(tài)。存在還原性底物時，三重態(tài)黃素被還原至還原態(tài)，隨后被氧氣氧化回到靜息態(tài)完成催化循環(huán)，此過程中伴隨著H₂O₂的釋放。H₂O₂的產(chǎn)量與光照時間、底物種類和光敏劑種類有關。鳥嘌呤核苷在四種核苷中氧化電勢最低，因此在核黃素的光催化氧化過程中釋放出最多的H₂O₂。同時在質(zhì)譜中檢測到了鳥嘌呤核苷的氧化產(chǎn)物，證實鳥嘌呤核苷在輻照過程中經(jīng)歷了廣泛報道的單電子氧化過程。

圖2 核黃素光催化氧化過程的探究

  鳥嘌呤核苷在K⁺存在的條件下，通過氫鍵形成G四分體（G4）并進一步堆疊成G4纖維。隨后在4-甲酰基苯硼酸（4-FPBA）和1,8-辛二胺（1,8-DAO）的交聯(lián)作用下，形成凝膠狀的固相材料——G4水凝膠。缺少任一組分，G4水凝膠均不能成功固化。核黃素通過共價偶聯(lián)和芳香堆積兩種方式被負載于水凝膠材料中。鳥嘌呤核苷不僅是G4水凝膠的構(gòu)建基元，同時作為核黃素光催化循環(huán)中的還原性底物。當藍光輻照負載核黃素的G4水凝膠時，核黃素將附近的鳥嘌呤核苷氧化，并生成H₂O₂。G4水凝膠的結(jié)構(gòu)在輻照后并未收到影響，原因是參與催化循環(huán)的鳥嘌呤核苷僅是少量靠近核黃素的部分。此外，G4水凝膠具有良好的儲存穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。

圖3 G4水凝膠和負載核黃素的G4水凝膠及其結(jié)構(gòu)表征

  負載核黃素的G4水凝膠在藍光輻照后對金黃色葡萄球菌 (革蘭氏陽性菌)、大腸桿菌 (革蘭氏陰性菌) 和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA) 均有殺滅作用，滅菌率超過99.999%。負載核黃素的G4水凝膠的殺菌作用可能與產(chǎn)生的H₂O₂有關。為了進一步確認H₂O₂的作用，將過氧化氫酶與輻照后的核黃素負載水凝膠孵育30min，然后與細菌共培養(yǎng)，實驗結(jié)果表明水凝膠的抑菌活性被完全抑制，證實材料的殺菌作用源于光催化產(chǎn)生的H₂O₂。此外，細胞毒性實驗表明產(chǎn)生的H₂O₂對于L929細胞沒有明顯的細胞毒性，驗證了G4水凝膠的生物安全性。

圖4 G4水凝膠輻照后體外抑菌作用的研究

  為了進一步評價負載核黃素的G4水凝膠在藍光輻照后的治療效果，建立了MRSA感染大鼠傷口模型，將輻照后的水凝膠加入創(chuàng)面，測定其體內(nèi)抑菌活性。結(jié)果表明48小時后，輻照組創(chuàng)面組織勻漿稀釋液菌落數(shù)量低于其他組，說明輻照組產(chǎn)生了H₂O₂，具有較高的殺滅創(chuàng)面細菌能力。有趣的是，非輻照組也表現(xiàn)出輕微的殺菌活性，這與體外抗菌實驗結(jié)果一致。創(chuàng)面組織革蘭氏染色切片顯示，輻照組創(chuàng)面組織細菌數(shù)量與空白組相似，同樣證實輻照后水凝膠可以有效殺滅細菌。為了進一步評價治療效果。隨后檢測創(chuàng)面組織勻漿中腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素-1β (IL-1β)、白細胞介素-6 (IL-6) 等典型炎癥因子，輻照組中這些炎癥因子水平降低，在蘇木精-伊紅 (H&E) 染色切片上同樣發(fā)現(xiàn)輻照組的炎癥細胞與空白組的炎癥細胞幾乎相同，證實了輻照后負載核黃素的G4水凝膠良好的治療效果。

圖5 G4水凝膠輻照后體內(nèi)抑菌作用的研究

  該工作制備了新型的負載核黃素的G4超分子水凝膠材料，并提出了對傷口感染的輻照后抗菌治療的概念。G4水凝膠作為傷口敷料，依靠負載其中的核黃素光催化性能在光照下產(chǎn)生H₂O₂，在停止光照后轉(zhuǎn)移至傷口處進行抗菌治療。輻照后的材料依然展現(xiàn)出良好的抗菌能力，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌還是耐藥細菌都有不錯的殺菌效果。因此該材料解除了患者必須處于照明源下實時光照的限制，克服了傳統(tǒng)PDT可能存在的光毒性的缺點，為擴大PDT治療的應用提供了新的見解。

  該研究以“A H₂O₂-Supplied Supramolecular Material for Post-irradiated Infected Wound Treatment”為題發(fā)表于Advanced Science，北京化工大學材料科學與工程學院博士生杜沛東和碩士生沈彥哲為論文共同第一作者，徐福建教授、王振剛教授和俞丙然教授為通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金等項目的資助。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206851