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東華大學(xué)李靜超課題組 Nano Today：聲激活型半導(dǎo)體聚合物納米反饋劑用于腫瘤免疫治療

2023-08-12 來源：高分子科技

盡管免疫治療與其他治療方法的結(jié)合為腫瘤治療提供了可能性，但癌癥治療后免疫抑制通路的上調(diào)仍嚴(yán)重影響治療效果。針對這個問題，東華大學(xué)李靜超團隊設(shè)計了一種用于癌癥免疫治療的聲激活型半導(dǎo)體聚合物納米反饋劑(SPN_SA)對上調(diào)的免疫抑制通路進行雙重調(diào)控。SPN_SA包含半導(dǎo)體聚合物納米顆粒(SPN)作為聲敏劑、腺苷受體A2A拮抗劑(SCH58261)、程序性死亡配體1(PD-L1)抗體(aPD-L1)和單線態(tài)氧(¹O₂)響應(yīng)型片段(如圖1)。在超聲(US)作用下，SPN產(chǎn)生¹O₂用于聲動力療法(SDT)和誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡(ICD)，同時上調(diào)腺苷水平和PD-L1表達。此外，產(chǎn)生的¹O₂可切斷¹O₂響應(yīng)型片段，實現(xiàn)SCH58261和aPD-L1的按需釋放。釋放的SCH58261和aPD-L1作為反饋劑，同時緩解上調(diào)的免疫抑制腺苷和PD-L1途徑，從而進一步擴大抗腫瘤免疫效應(yīng)。在雙側(cè)荷瘤小鼠模型中，SPN_SA聯(lián)合超聲激活能顯著抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，本研究提供了一個聲激活型納米平臺用于通過反饋調(diào)節(jié)治療后的免疫抑制通路以精確擴大免疫治療效果。

圖1. (a)通過納米共沉淀和表面修飾構(gòu)建SPN_SA；(b)超聲激活SPN_SA誘導(dǎo)ICD、免疫抑制途徑雙調(diào)控和SDT聯(lián)合免疫治療的機制示意圖。

該團隊首先通過納米共沉淀制備聲激活型有機半導(dǎo)體聚合物納米體系（SPN_SA），并按照類似的方法合成SPN₀和SPN_S作為對照納米體系，并對這三種納米體系進行了一系列表征（圖2）。研究結(jié)果表明，這三種SPNs均表現(xiàn)出良好的顆粒分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)并且具有相似的水合粒徑、表面電勢、熒光性能以及¹O₂產(chǎn)生性能等，證明了納米顆粒的成功制備。

圖2. (a) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的TEM圖像；(b) SPN₀、SPN_S和SPN_SA中蛋白質(zhì)含量測量；(c) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的水動力學(xué)直徑；(d) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的表面Zeta電位；(e) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的吸收光譜；(f) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的熒光性質(zhì)；(g)通過測量SOSG探針的熒光強度評估¹O₂的產(chǎn)生；(h)聲激活后SCH58261和aPD-L1的累積釋放率。

該團隊對納米顆粒的體外治療效果、ICD效果以及DCs成熟進行了評估（如圖3）。作者通過納米顆粒和細胞器共定位實驗研究了SPN_SA的內(nèi)吞途徑，并對SPN_SA超聲之后的治療效果、ROS產(chǎn)生能力、細胞層面腺苷表達水平以及ICD的相關(guān)信號分子（ATP，CRT，HMGB1）進行評價，證明SPN_SA在US照射后會在細胞內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，可以實現(xiàn)更好的治療效果以及增強ICD效應(yīng)。

圖3. (a)細胞與SPN₀、SPN_S和SPN_SA孵育后的熒光圖像(紅色熒光信號來源于PFODBT，藍色細胞經(jīng)Hoechst染色)；(b)體外納米顆粒吞噬的流式細胞術(shù)分析；(c) 4T1細胞存活率分析；(d)納米顆粒和US共處理后4T1細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生評估；(e)免疫熒光染色分析細胞表面CRT水平；(f) 4T1細胞經(jīng)納米顆粒和US共同處理后分泌HMGB1的水平；(g)不同處理的4T1細胞分泌ATP分析；(h)不同處理的4T1細胞中腺苷水平分析；(i)成熟DCs的流式細胞儀分析。

作者采用雙側(cè)皮下4T1腫瘤小鼠模型評價體內(nèi)的治療效果(如圖4)。采用體內(nèi)熒光成像技術(shù)評價納米顆粒在腫瘤內(nèi)的積累情況，證實了納米顆粒在腫瘤部位的有效富集。通過檢測小鼠腫瘤的生長曲線證明了該納米體系在體內(nèi)的增強型治療效果。組織學(xué)分析結(jié)果進一步驗證了SPN_SA經(jīng)超聲激活后表現(xiàn)出最佳的抗腫瘤效果。

圖4. (a)分析抗腫瘤作用的實驗方案；(b)利用熒光成像評價體內(nèi)腫瘤富集；(c)注射SPN₀、SPN_S和SPN_SA的小鼠在注射后不同時間腫瘤區(qū)域的熒光強度；(d-e)小鼠原發(fā)腫瘤(d)和遠端腫瘤(e)的生長曲線；(f-g)治療后原發(fā)腫瘤(f)和遠端腫瘤(g)的重量；(h-i)原發(fā)腫瘤(h)和遠端腫瘤(i)的H&E染色圖片。

隨后，作者采用流式細胞術(shù)分析了小鼠體內(nèi)免疫激活情況（如圖5）。SPN_SA + US組的成熟DCs的百分比(39.9%)高于其他治療組(10.6%-37.1%)，驗證了ICD作用對DC成熟的促進作用。雙側(cè)腫瘤中CD4⁺和CD8⁺ T細胞水平在SPN_SA + US組中最高，而T_reg細胞水平在SPN_SA + US組中最低，證實該納米體系引起最強的免疫效應(yīng)。

圖5. (a)腫瘤引流淋巴結(jié)DC成熟的流式分析；(b)各組成熟DCs的百分比；(c)原發(fā)腫瘤中的CD4⁺和CD8⁺T細胞的流式分析；(d)原發(fā)腫瘤中CD4⁺和CD8⁺T細胞的水平；(e)遠端腫瘤中的CD4⁺和CD8⁺T細胞的流式分析；(f)遠端腫瘤組織中CD4⁺和CD8⁺T細胞的水平；(g-h)原發(fā)腫瘤(g)和遠端腫瘤(h)中的T_reg細胞的流式分析；(i)雙側(cè)腫瘤中T_reg細胞的水平。

因此，作者報道了一種利用聲激活型半導(dǎo)體聚合物納米反饋劑(SPN_SA)緩解上調(diào)的免疫抑制途徑的雙重調(diào)控策略，以擴大免疫治療效果。超聲作用下SPN_SA介導(dǎo)的SDT可誘導(dǎo)ICD效應(yīng)，促進DCs成熟，但上調(diào)腺苷水平和PD-L1表達。通過SDT產(chǎn)生的¹O₂破壞SPN_SA內(nèi)的¹O₂響應(yīng)型片段，以按需釋放負(fù)載的A2AR拮抗劑和表面結(jié)合的aPD-L1。這兩種免疫調(diào)節(jié)劑作為反饋，同時緩解上調(diào)的腺苷和PD-L1免疫抑制通路，進一步擴大抗腫瘤免疫效應(yīng)。這種治療策略可實現(xiàn)雙側(cè)腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的有效抑制。該研究成果以題為《Dual-modulation of immunosuppressive pathways using sono-activatable semiconducting polymer nanofeedbacks for cancer immunotherapy》發(fā)表在國際知名期刊Nano Today。東華大學(xué)為第一通訊單位，東華大學(xué)碩士研究生于寧悅為本文第一作者，東華大學(xué)李靜超研究員、國家納米科學(xué)中心蔡絨副研究員以及暨南大學(xué)附屬珠海第一人民醫(yī)院放射科于向榮主任為通訊作者。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市高等學(xué)校特聘教授（東方學(xué)者）和珠海市科技廳等項目的資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013223001937?dgcid=coauthor

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（責(zé)任編輯：xu）

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