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東華大學李靜超課題組《Adv. Mater.》：聲激活型納米藥物伴侶擴大免疫原性細胞死亡和緩解骨髓來源抑制細胞實現免疫治療

2023-05-15 來源：高分子科技

近年來，結合聲動力療法（SDT）和免疫療法的聲免疫療法為腫瘤提供了一種新的治療策略。除了直接消融實體瘤，SDT還誘導腫瘤細胞免疫原性細胞死亡（ICD），產生特異性抗腫瘤免疫效應。然而，SDT過程會消耗腫瘤部位氧氣，一方面加劇腫瘤乏氧微環境，導致ICD效應有限；另一方面乏氧的上調會導致骨髓來源抑制細胞（MDSCs）在腫瘤部位的募集，擾亂腫瘤內免疫平衡，這極大地限制了聲免疫療法在臨床上的應用。

基于以上背景，東華大學李靜超課題組設計了一種聲激活型半導體聚合物納米藥物伴侶（SPN_T_i），該雙藥體系是由活性氧響應型的載體PS-TK-PEG封裝有機半導體聚合物，乏氧響應型前藥偶聯物（TPZ-conjugate）和MDSCs靶向藥物（ibrutinib）構建而成。該體系在癌癥治療中具有顯著優勢：(i)這種納米藥物可以有效地聚集在腫瘤部位，在超聲治療下產生¹O₂和消耗氧氣，從而實現SDT效應。SDT過程中產生的¹O₂不僅誘導ICD觸發抗腫瘤免疫反應，而且破壞¹O₂可切割的PS-TK-PEG和納米粒子的完整性，從而使TPZ-conjugate和ibrutinib能夠原位特異性遞送到腫瘤區域；(ii)由于SDT引起的氧氣消耗，腫瘤微環境的乏氧加劇，導致TPZ-conjugate激活，從而誘導ICD效應的增強，釋放的ibrutinib可抑制乏氧誘導的MDSCs募集，從而增強免疫細胞的殺傷腫瘤性能；(iii)通過SPN_Ti介導的增強型免疫效應有效地抑制了荷瘤小鼠模型中雙側腫瘤生長并抑制腫瘤轉移。

圖1. SPN_Ti的合成路線及聲免疫療法示意圖。

作者首先通過納米共沉淀法合成了聲激活型有機半導體聚合物納米藥物伴侶（SPN_Ti）以及對照材料（SPN₀，SPN_i，SPN_T），并對四種納米體系進行了一系列表征。研究結果表明，四種納米藥物體系均表現良好的粒子分散性和穩定均勻的球狀形態并且具有相似的水合粒徑，表面電勢，熒光性能以及¹O₂產生性能。此外，利用高效液相色譜對體外藥物釋放進行探究，SPN_T_i在超聲照射10 min后可有效促進TK鍵斷裂，導致TPZ-conjugate和ibrutinib的特異性釋放，證實了超聲照射可以破壞SPN_T_i的納米結構，實現聲激活型藥物釋放。

圖2. SPN_T_i及對照材料的體外表征

作者通過納米顆粒和細胞器共定位實驗研究了SPN_T_i的內吞途徑，并對SPN_T_i超聲之后的治療效果，ROS產生性能，腫瘤細胞的乏氧情況（HIF-1α），以及ICD的相關信號分子（ATP，CRT，HMGB1）進行評價，證明SPN_T_i在超聲照射后在腫瘤細胞內產生大量的ROS并使腫瘤細胞變得乏氧，可以實現更好的治療效果以及增強型ICD效應。

圖3. SPN_T_i體外治療效果和ICD性能評價

作者利用乳腺癌雙側腫瘤小鼠模型對SPN_T_i及對照材料在腫瘤部位的藥物富集情況進行評價，以及對原發瘤超聲處理后分析了原發瘤內部的ROS產生情況以及腫瘤內HIF-1α的表達。實驗結果表明SPN_T_i在腫瘤內有很好的富集效果，并且在超聲照射下可以產生ROS并加劇腫瘤內部的乏氧微環境，從而促進TPZ-conjugate的活化和誘導ICD。

圖4. 體內腫瘤富集、ROS產生及缺氧情況評價

在體內抗腫瘤實驗中，作者通過一次注射納米顆粒加超聲以及三次注射納米顆粒加超聲評價SPN_T_i的治療效果。實驗結果表明，三次注射納米顆粒并進行超聲照射可以進一步提高治療效果，導致原發瘤和遠端瘤的完全消失。另外，SPN_T_i+超聲與PD-L1抗體聯合使用可進一步增強抗腫瘤療效。治療結束后的第40天，作者用切片染色評價了小鼠腫瘤的肺轉移和肝轉移情況，實驗結果表明SPN_T_i具有最好的抗腫瘤轉移作用。

圖5. 體內治療效果評價

圖6. 體內抗腫瘤轉移效果評價

作者進一步分析了增強型ICD效果和免疫激活情況。SPN_T_i+US和SPN_T+US組腫瘤部位的ATP和CRT與SPN₀+US和SPN_i+US相比，有著更為明顯的上升趨勢，HMGB1有著明顯的下降趨勢。作者利用流式細胞術分析了DC細胞的成熟情況，結果表明SPN_T_i+US療法顯著促進DC細胞的成熟。在SPN₀+US和SPN_T+US組，因為超聲造成的乏氧加劇，促進了MDSCs在腫瘤部位的富集，而SPN_i+US和SPN_T_i+US組對MDSCs表現良好的緩解作用，實現了對免疫抑制微環境的調控。該團隊隨后通過流式細胞術對原發瘤和遠端瘤部位CD4⁺T細胞，CD8⁺T細胞以及T_re_g細胞進行評價，結果表明SPN_T_i+US治療組腫瘤內T_reg細胞含量明顯降低，并且腫瘤內CD4⁺和CD8⁺T細胞的表達量明顯升高。

圖7. 體內ICD誘導能力和免疫反應激活評估

綜上所述，該納米藥物伴侶可以在超聲介導下實現在腫瘤部位特異性遞送藥物，與傳統的和腫瘤微環境可激活的藥物遞送納米系統相比，能夠實現更精確的藥物遞送和免疫治療效應。該研究提出了超聲可激活型納米雙藥體系，通過超聲活化兩種藥物的按需釋放同時實現ICD增強和MDSCs緩解。考慮到超聲具有令人滿意的組織穿透深度，這種聲激活型免疫治療策略有望適用于深層原位腫瘤模型的治療。

該研究成果以“Augmenting Immunogenic Cell Death and Alleviating Myeloid-Derived Suppressor Cells by Sono-Activatable Semiconducting Polymer Nanopartners for Immunotherapy”為題發表在Advanced Materials。論文第一作者為東華大學碩士生丁夢斌，通訊作者為東華大學李靜超研究員。該研究工作得到國家自然科學基金、上海市科委、上海市高等學校特聘教授（東方學者）和中央高校基本科研業務基金的資助。

原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302508

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（責任編輯：xu）

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