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  近期，武漢大學化學與分子科學學院張先正教授團隊報道了一種基于微藻的活凝膠（ACG凝膠），通過光合作用同時增強受限于腫瘤乏氧的饑餓療法和免疫療法。該工作以“In Situ Formed Microalgae-Integrated Living Hydrogel for Enhanced Tumor Starvation Therapy and Immunotherapy through Photosynthetic Oxygenation”為題發表在 《Nano Letters》上（DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c00471）。文章第一作者是武漢大學博士生張成。該研究得到國家自然科學基金委的支持。

  幾乎所有的實體腫瘤都有乏氧的特征。腫瘤內氧氣供應不足會降低一些直接需要氧氣的腫瘤療法的效果，比如光動力療法、聲動力療法、放療和基于葡萄糖氧化酶的饑餓療法。此外, 乏氧也促進了腫瘤內髓源性抑制細胞（MDSCs）的募集，并使腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向促腫瘤的M2表型極化，導致免疫抑制性腫瘤微環境。這種免疫抑制性腫瘤微環境阻礙了抗腫瘤免疫的激活，降低了以PD-1/PD-L1阻斷為代表的免疫檢查點阻斷療法（ICB）。因此，向腫瘤內高效、可控且持續地供應氧氣，有望增強多種直接或間接被腫瘤乏氧限制的抗腫瘤療法。

  微藻是一類廣泛存在于自然界中的單細胞或多細胞光合微生物，能夠在光照條件下通過光合作用持續地產生氧氣。近年來，微藻在生物醫學領域也得到了越來越多的應用。該團隊利用天然的活微藻索羅金小球藻（Chlorella sorokiniana），開發了一種基于微藻的活水凝膠（ACG凝膠），旨在同時提升受限于腫瘤乏氧的饑餓療法和免疫療法的效果（圖1）。向腫瘤內注射由海藻酸鈉、索羅金小球藻和葡萄糖氧化酶組成的混合流體后，高分子海藻酸鈉與腫瘤內鈣鎂等二價金屬離子之間發生交聯而在原位成膠。ACG活凝膠中的索羅金小球藻通過光合作用產生大量氧氣，增強了葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖，從而降低腫瘤細胞的能量供應。與此同此，由于腫瘤乏氧情況得到改善，腫瘤微環境的免疫抑制狀態得到解除，進而增強抗腫瘤免疫應答。

  該團隊首先制備和表征了ACG活凝膠（圖2）。在高分子海藻酸鈉濃度為10 mg mL^-1時，由海藻酸鈉、索羅金小球藻和葡萄糖氧化酶組成的可注射混合流體，可以在模擬人體生理條件濃度的鈣鎂離子水溶液中（1.8 mM Ca²⁺，1.5 mM Mg²⁺）成膠（圖2A），也同時在小鼠活體內具有良好的成膠能力（圖2B）。進一步，該團隊證明ACG活凝膠可以通過光合作用高效產氧氣（圖2G），并在細胞層面驗證了緩解乏氧的能力（圖2H）。除了依賴于氧氣之外，葡萄糖氧化酶在腫瘤環境中的滯留對饑餓療法的效果也十分關鍵。為了驗證體內成型的凝膠可以增強葡萄糖氧化酶的滯留，該團隊將葡萄糖氧化酶標記上Cy5，然后瘤內注射。通過小動物活體成像，觀察葡萄糖氧化酶的熒光的衰減。結果表明，凝膠中的葡萄糖氧化酶比單獨注射的葡萄糖氧化酶具有更持久的滯留能力（圖3A，B）。

圖5. ACG活凝膠增強ICB療法并防止術后腫瘤復發

  鏈接地址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c00471