武漢理工戴紅蓮教授團(tuán)隊(duì) AHM：“一石三鳥(niǎo)”， 基于磺胺嘧啶銀調(diào)控的兼具穩(wěn)定性、動(dòng)態(tài)性和抗菌性的水凝膠用于感染創(chuàng)面愈合
動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵水凝膠由于其固有的動(dòng)態(tài)可逆性，在傷口敷料、藥物輸送、生物傳感器等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。其中，亞胺鍵是動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵中最突出的類型之一，其特點(diǎn)是具有極強(qiáng)的可逆性和動(dòng)態(tài)性。然而，受孤對(duì)電子的電子離域和負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，亞胺鍵穩(wěn)定性低，極大地限制了亞胺鍵水凝膠的應(yīng)用。目前提高亞胺鍵穩(wěn)定性的方法，在一定程度上會(huì)導(dǎo)致亞胺鍵的動(dòng)態(tài)“鎖定”，從而降低了水凝膠的動(dòng)態(tài)性。因此，亞胺鍵水凝膠在應(yīng)用中存在著穩(wěn)定性與動(dòng)態(tài)性的矛盾問(wèn)題。
近期，武漢理工大學(xué)戴紅蓮教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)引入小分子催化劑磺胺嘧啶銀（AgSD），構(gòu)建了一種基于亞胺鍵交聯(lián)并在同一交聯(lián)鏈上引入二硫鍵的水凝膠網(wǎng)絡(luò)。其中，AgSD可以加速水凝膠中亞胺鍵的形成，增強(qiáng)了水凝膠在特定時(shí)間范圍內(nèi)的穩(wěn)定性。同時(shí)，AgSD中的銀離子可以與同一交聯(lián)鏈上的二硫鍵形成Ag-S配位，增強(qiáng)了水凝膠的動(dòng)態(tài)性，從而巧妙地解決了亞胺鍵水凝膠穩(wěn)定性與動(dòng)態(tài)性的矛盾。值得注意的是，AgSD作為抗菌藥物還賦予了水凝膠顯著的殺菌能力，有效促進(jìn)了細(xì)菌感染創(chuàng)面的愈合。
1、OHAC-AgSD水凝膠的制備（圖1）
通過(guò)對(duì)基體材料透明質(zhì)酸鈉（HA）進(jìn)行改性，成功合成了前驅(qū)體氧化透明質(zhì)酸鈉（HA-CHO）和接枝胱胺的透明質(zhì)酸鈉（HA-Cys）。隨后，引入小分子催化劑AgSD，基于HA-CHO中醛基與HA-Cys中氨基之間的席夫堿反應(yīng)制備了OHAC-AgSD水凝膠。一方面，AgSD中的苯胺類結(jié)構(gòu)可以催化席夫堿反應(yīng)，加速水凝膠中亞胺交聯(lián)鍵的形成，從而提高了水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。此外，AgSD中的Ag+部分，可以與水凝膠二硫鍵斷裂后的硫原子相互作用，形成金屬配合物Ag-S，從而提高了水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)性。更重要的是，AgSD作為磺胺類抗菌劑的代表，具有磺胺嘧啶（SDZ）和Ag+的雙重抗菌效果。因此，基于AgSD的引入，該亞胺鍵水凝膠同時(shí)具備穩(wěn)定性、動(dòng)態(tài)性和抗菌性，實(shí)現(xiàn)了“一石三鳥(niǎo)”，在抗菌敷料領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
圖1. 水凝膠的制備及AgSD的一石三鳥(niǎo)策略
2、OHAC-AgSD水凝膠的穩(wěn)定性表征（圖2）
AgSD可提高亞胺鍵的生成速度，加速水凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成，并在一定時(shí)間內(nèi)促使網(wǎng)絡(luò)達(dá)到更高的交聯(lián)密度。小分子反應(yīng)模型的定性分析，證實(shí)了AgSD對(duì)席夫堿反應(yīng)的催化作用。通過(guò)表征凝膠時(shí)間和力學(xué)性能探究了水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，與不含催化劑的OHAC水凝膠相比，OHAC-AgSD水凝膠的凝膠時(shí)間縮短了36.9倍，壓縮強(qiáng)度提高了2.4倍，壓縮模量提高了2.5倍。
圖2.AgSD提高水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性
3、OHAC-AgSD水凝膠的動(dòng)態(tài)性表征（圖3）
AgSD催化水凝膠中的亞胺鍵快速交聯(lián)形成穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，一定程度上影響了動(dòng)態(tài)亞胺鍵的斷裂重組能力。然而，水凝膠中存在的另一動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵二硫鍵發(fā)生斷裂時(shí)，硫原子可以與AgSD中的銀離子相互作用形成金屬配位鍵。紅外和拉曼光譜分析驗(yàn)證了水凝膠中的Ag-S配位結(jié)構(gòu)。通過(guò)表征自愈合性能和流變學(xué)性能探究了水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)性，與不含二硫鍵結(jié)構(gòu)的OHAMD-AgSD水凝膠相比，OHAC-AgSD水凝膠的自愈合效率提高了2.3倍，弛豫時(shí)間縮短了25.1倍。
圖3. AgSD增強(qiáng)水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)性
4、OHAC-AgSD水凝膠的抗菌性表征（圖4）
基于AgSD的引入開(kāi)發(fā)出了兼具穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)性的OHAC-AgSD水凝膠，而AgSD作為磺胺類抗菌劑賦予了水凝膠顯著的抗菌能力。通過(guò)表征不同類型細(xì)菌的抑菌率和細(xì)菌形態(tài)探究了水凝膠的抗菌性能，與其他組水凝膠相比，OHAC-AgSD水凝膠對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均具有最優(yōu)的抑菌效果，且對(duì)細(xì)菌的破壞程度最高。
圖4. AgSD賦予水凝膠顯著的抗菌性能
5、OHAC-AgSD水凝膠的感染性創(chuàng)面應(yīng)用（圖5）
建立大鼠全厚層皮膚傷口感染模型，評(píng)估水凝膠的促創(chuàng)面愈合能力。通過(guò)平板計(jì)數(shù)法統(tǒng)計(jì)了第3天創(chuàng)面部位的細(xì)菌存活率，OHAC-AgSD水凝膠在創(chuàng)面感染初期可以高效快速地清除細(xì)菌，有效促進(jìn)了炎癥期到增殖期的愈合階段，加速了感染性創(chuàng)面的修復(fù)進(jìn)程。通過(guò)對(duì)創(chuàng)面愈合率進(jìn)行定量分析來(lái)評(píng)估水凝膠的促愈合效果，與其他組水凝膠相比，OHAC-AgSD水凝膠表現(xiàn)出最高效的愈合速度和愈合程度，具有優(yōu)異的促感染性創(chuàng)面愈合的能力。
圖5. OHAC-AgSD水凝膠促進(jìn)大鼠感染性創(chuàng)面的愈合
綜上所述，本研究提出了一種基于小分子催化劑AgSD的引入，同時(shí)調(diào)控亞胺鍵水凝膠網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)性的新策略。在該策略中，AgSD作為席夫堿反應(yīng)的催化劑，可以加速HA基水凝膠中亞胺交聯(lián)鍵的形成，提高水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。同時(shí)，通過(guò)AgSD與二硫鍵形成的Ag-S配位來(lái)提高水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)性，從而有效地解決了亞胺鍵水凝膠應(yīng)用中穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)性的內(nèi)在矛盾問(wèn)題。此外，AgSD還賦予了水凝膠顯著的抗菌性能，在感染性創(chuàng)面的修復(fù)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用潛力。
該研究以“One stone three birds: silver sulfadiazine modulates the stability and dynamics of hydrogels for infected wound healing”為題發(fā)表于《Advanced Healthcare Materials》（10.1002/adhm.202400242）。文章第一作者為武漢理工大學(xué)碩士研究生黃曄與博士研究生康海飛，通訊作者為武漢理工大學(xué)戴紅蓮教授。本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、深圳市基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202400242
下載：One stone three birds: silver sulfadiazine modulates the stability and dynamics of hydrogels for infected wound healing
