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  溶瘤療法通過(guò)裂解細(xì)胞膜并釋放胞內(nèi)內(nèi)容物（包括抗原、損傷相關(guān)模式分子等）殺傷腫瘤細(xì)胞，具有克服耐藥及增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的潛力。目前開(kāi)發(fā)的溶瘤材料主要包括溶瘤多肽和溶瘤高分子等，他們通常具有正電兩親性結(jié)構(gòu)，包含陽(yáng)離子和疏水基團(tuán)。溶瘤材料通過(guò)強(qiáng)靜電作用與負(fù)電性癌細(xì)胞膜結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)疏水作用將疏水片段插入磷脂雙分子層，誘導(dǎo)類似洗滌劑的膜裂解作用。這種機(jī)制有效地繞過(guò)了靶細(xì)胞復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，可以克服耐藥和代謝異質(zhì)性等問(wèn)題。盡管這些溶瘤材料的正電兩親性結(jié)構(gòu)對(duì)于破壞癌細(xì)胞膜至關(guān)重要，但其也會(huì)對(duì)健康組織細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的破膜活性，目前溶瘤材料局限于瘤內(nèi)給藥。鑒于腫瘤組織細(xì)胞是正常組織細(xì)胞癌化形成的，其細(xì)胞膜成分差異較小，且腫瘤組織（pH ~7.0-6.5）和正常組織（pH 7.4）之間微環(huán)境差異也較小，如何在腫瘤組織/細(xì)胞與正常組織/細(xì)胞之間微小差異下，實(shí)現(xiàn)高選擇性溶瘤治療是一個(gè)挑戰(zhàn)。

  團(tuán)隊(duì)前期開(kāi)發(fā)了一類pH超敏溶瘤高分子，其可在正常組織和腫瘤組織微小pH變化下實(shí)現(xiàn)膜裂解活性的可控開(kāi)關(guān)，高選擇性在腫瘤酸度下裂解腫瘤組織細(xì)胞膜（Nature Nanotechnology, 2022, 17(5):541-551）。這類高分子包含親水聚乙二醇（mPEG）嵌段及pH響應(yīng)性膜裂解功能區(qū)（membranolytic block, MB），其中MB由側(cè)基含可質(zhì)子化三級(jí)胺及疏水基團(tuán)單體通過(guò)無(wú)規(guī)共聚形成。在正常生理環(huán)境下，三級(jí)胺的質(zhì)子化率很低，高分子自組裝成電中性的納米顆粒，惰性的MB鏈段被緊密的包裹在內(nèi)核，被PEG殼屏蔽，顯示低毒性。而當(dāng)pH降到閾值附近，pH的微小差異會(huì)引起材料質(zhì)子化率的突變，MB轉(zhuǎn)變成活性的正電兩親性結(jié)構(gòu)，同時(shí)材料轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚?/span>MB鏈段暴露的狀態(tài)，顯示高膜裂解活性。這類高分子可電離叔胺和疏水性基團(tuán)的種類、比例和分布顯著影響其表觀pKa、過(guò)渡pH（pH_t）以及pH依賴的細(xì)胞毒性和選擇性。疏水基團(tuán)的比例只要改變10%，就能引起pKa中0.3-0.4個(gè)pH單位的位移，并顯著影響這些材料的細(xì)胞毒性和選擇性。這使其在臨床轉(zhuǎn)化中保證批次間結(jié)構(gòu)和功能的精確控制方面面臨巨大挑戰(zhàn)。

圖4：P(P-AC7)₆₆抑制腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)。(a) Panc02腫瘤的治療方案（每組n = 7）。C57BL/6小鼠于第0天接種Panc02細(xì)胞。從第11天至第19天，每隔一天用0.9%氯化鈉溶液或P(P-AC7)66（40 mg kg ^-1）處理荷瘤小鼠。(b) Panc02腫瘤生長(zhǎng)抑制研究。治療后切除的Panc02腫瘤的重量(c)和圖像(d)。(e) 0.9%氯化鈉溶液或P(P-AC7)₆₆（40 mg kg ^-1）給藥三次后采集的腫瘤組織的蘇木精-伊紅（H&E）染色；圖像比例尺為100 μm，放大圖像比例尺為25 μm。 (f) MC38腫瘤的治療方案（每組n = 6）。于第0天接種MC38細(xì)胞給C57BL/6小鼠。荷瘤小鼠于第4 ~ 8天每隔一天用0.9%氯化鈉溶液或P(P-AC7)₆₆（40 mg kg ^-1）處理。(g) MC38腫瘤生長(zhǎng)抑制研究。治療后切除MC38腫瘤的重量(h)和圖像(i)。(j) EO771腫瘤治療方案（每組n = 7）。于第0天接種EO771細(xì)胞給C57BL/6小鼠。從第5天至第53天，每隔一天用0.9%氯化鈉溶液或P(P-AC7)₆₆（40 mg kg ^-1）治療荷瘤小鼠。(k) EO771腫瘤生長(zhǎng)抑制研究。治療后切除的EO771腫瘤的重量(l)和圖像(m)。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c14199